歐小凡，林斯革，蔡雪峰，陳 皓，凌衛(wèi)仙，周 俊，陳志斌

偏頭痛是一種常見的慢性血管神經(jīng)紊亂性疾病，西方國家成年人偏頭痛患病率約為11%，男∶女發(fā)病比為1∶2～3，主要累及25～55歲女性[1]。我國香港及臺灣地區(qū)人群偏頭痛患病率分別為8%和9%，大陸為7.32%[2]。托吡酯(Topiramate，妥泰)是一種新型廣譜抗癲癇藥物，在預(yù)防成人偏頭痛發(fā)作方面療效較為肯定[3]。本研究旨在探討托吡酯治療偏頭痛的臨床療效及其對腦血管病變和神經(jīng)元放電的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月—2011年4月我院神經(jīng)內(nèi)科門診收治的偏頭痛患者90例，患者均為自愿參加本研究并符合1988年國際頭痛學(xué)會頭面部疼痛分類中有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為托吡酯組和普奈洛爾組，每組45例。托吡酯組中男14例，女31例；年齡18～48歲，平均(34.3±3.5)歲；普奈洛爾組中男15例，女30例；年齡18～50歲，平均(36.0±4.4)歲。

1.2 治療方法 對兩組患者進(jìn)行體格檢查及病情評估后開始治療：托吡酯組患者口服托吡酯25 mg/d，維持1周；第2周改為25 mg/次，2次/d；第3周改為25 mg，1次/早，50 mg，1次/晚；第4周改為50 mg/次，2次/d，維持4周，共治療8 周。普萘洛爾組患者口服普萘洛爾20 mg/次，3次/d，共治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 觀察并記錄兩組患者治療前及治療后第4周、第8周頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間及頭痛嚴(yán)重程度。頭痛嚴(yán)重程度分級如下：無頭痛發(fā)作為0級，輕度頭痛而不影響勞作為1級，中度頭痛而不能勞作為2級，重度頭痛需要臥床休息為3級。

1.3.2 腦電圖變化 采用日本光電4418K型腦電圖機(jī)記錄兩組患者治療后腦電圖變化，按10/20系統(tǒng)放置電極，單級和雙級導(dǎo)聯(lián)描記；記錄時間均>20 min并進(jìn)行睜閉眼反應(yīng)、過度換氣試驗、閃光刺激誘發(fā)試驗，以不同色彩顯示各頻帶(d、q、a、b)。腦電圖分析參照馮應(yīng)琨編《臨床腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

1.3.3 顱底動脈血流速度異常率 采用深圳理邦公司生產(chǎn)的CBS-Ⅱ型多普勒儀檢測兩組患者治療后顱底動脈血流速度，參考值：大腦中動脈收縮期峰值72～115 cm/s；大腦前動脈收縮期峰值56～92 cm/s；大腦后動脈收縮期峰值38～63 cm/s；椎動脈收縮期峰值36～64 cm/s；基底動脈收縮期峰值45～78 cm/s。

1.3.4 腦白質(zhì)變性情況 采用 PhilipsGyroscan1.5T超導(dǎo)型MRI成像儀觀察兩組患者治療前后腦白質(zhì)變性情況，采用標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈，層厚5.5 mm，層距1.1 mm，自旋回波序列作橫斷矢狀面和冠狀面掃描。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療前兩組頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間及頭痛嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療第4周比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療第8周比較，差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 腦電圖變化 兩組治療后α波頻率變慢率、δ波增多率及θ波增多率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 顱底動脈血流速度異常率 兩組治療后大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈及基底動脈血流速度異常率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4 腦白質(zhì)變性情況 治療前普奈洛爾組有4例(8.9%)、托吡酯組有5例(11.1%)患者存在腦白質(zhì)變性，治療后均無明顯變化。

2.5 不良反應(yīng) 托吡酯組出現(xiàn)頭暈6例，肢體麻木5例，食欲減退5例，乏力、視物模糊2例，記憶力下降、嗜睡、焦慮、思維緩慢、惡心嘔吐、聽力下降、睡眠質(zhì)量下降、咽喉痛、全身瘙癢各1例；部分患者同時存在上述2種及以上不良反應(yīng)。普奈洛爾組出現(xiàn)疲勞5例，惡心5例，嗜睡失眠3例，感覺異常2例，味覺改變2例，厭食2例，記憶力減退1例。均未進(jìn)行特殊處理。

表1 兩組治療前后臨床療效比較

注：*為u值

表2 兩組治療后腦電圖變化及顱底動脈血流速度異常率比較〔n(%)〕

3 討論

偏頭痛是一種常見的慢性血管神經(jīng)紊亂性疾病，是一種多基因、受多因素影響的腦血管疾病[5]，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，比較流行的有血管源學(xué)說[6]、神經(jīng)元學(xué)說等[7]，部分偏頭痛患者顱腦MRI檢查可見腦白質(zhì)變性。偏頭痛以頭痛為主要臨床癥狀，主要與血管舒縮功能障礙，顱內(nèi)小動脈收縮引起顱內(nèi)外較大動脈發(fā)生反應(yīng)性擴(kuò)張及顱內(nèi)外血管舒縮功能障礙、各種原因引起的血管活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)。偏頭痛還與腦神經(jīng)興奮性增加、離子通道異常、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制、中樞疼痛處理通路障礙、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常等密切相關(guān)。

托吡酯是一種自然態(tài)單糖右旋硫化物，易通過血-腦脊液屏障，預(yù)防偏頭痛的主要機(jī)制是阻滯L型高電壓依賴性Na+通道，從而減少癲癇樣放電。托吡酯是一種新型廣譜抗癲癇藥物，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相比，療效更高，毒性更小[8]。偏頭痛是慢性神經(jīng)血管紊亂性疾病，具有重復(fù)性、發(fā)作性、刻板性、伴有先兆、發(fā)作期腦電圖變化等特點，可能與癲癇存在相同的發(fā)病機(jī)制[9]。近年研究表明，托吡酯能有效地預(yù)防偏頭痛發(fā)作，本研究對托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作的臨床療效進(jìn)行全面評價，探討其對偏頭痛患者腦血管病變和神經(jīng)元放電的影響。

動物實驗證實，托吡酯對誘導(dǎo)癲癇的成年雄性大鼠具有減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，尤其是對海馬CA1區(qū)損傷的作用，給予更高劑量的托吡酯能夠保護(hù)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元[10]。偏頭痛與癲癇在臨床表現(xiàn)、藥理學(xué)反應(yīng)方面具有許多相似之處，大量臨床實踐證實，許多抗癲癇藥物也有預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用。托吡酯在各型癲癇的治療上也取得了良好療效，但用于治療偏頭痛發(fā)作的作用機(jī)制尚未完全闡明，其可能的作用機(jī)制為：(1)維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以抑制電壓門控Na+通道；(2)增加γ-氨基丁酸(GABA)受體介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流；(3)阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞；(4)抑制高電壓激活的Ca2+通道；(5)調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管的信號傳遞[9]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)托吡酯或普萘洛爾治療后，偏頭痛患者頭痛發(fā)作情況明顯改善，而托吡酯組患者頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間及頭痛改善程度明顯優(yōu)于普萘洛爾組，且托吡酯患者患者腦電圖癲癇樣放電明顯改善。兩組顱底動脈血流速度異常率比較，差異均無顯著性，治療前后腦白質(zhì)變性均無明顯變化，表明托吡酯對腦血管影響較小。不良反應(yīng)方面，兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但患者可耐受，未進(jìn)行特殊處理。

綜上所述，托吡酯用于治療偏頭痛安全有效，可改善患者腦電圖癲癇樣放電，對腦血管影響較小，不良反應(yīng)較輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

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3 Silberstein SD，Neto W，Schmitt J，et al.Topiramate in migraine prevention：results of a large controlled trial[J].Arch Neurol，2004，61(4)：490.

4 馮應(yīng)琨.臨床腦電圖學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1980：58-63.

5 潘耀新，蒙蘭青.偏頭痛患者血栓前狀態(tài)的研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(2)：537.

6 Goadsby PJ.Pathophysiology of migraine：a disease of the brain//Goadsby PJ，Silberstein SD.Headache[M].New York：Butterworth-Heinemann Press，1997：5-18.

7 Ganji S，Hellman S，Stagg S，et al.Episodic coma due to acute basilarartery migraine：correlation of EEG and brainstem auditory evoked potential patterns[J].Clin Electroencephalogy，1993，24(1)：44.

8 周永生.托吡酯預(yù)防性治療偏頭痛的臨床效果分析 [J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(4)：692.

9 胡益民，呂瑩，張新慶，等.托吡酯預(yù)防偏頭痛——Meta分析[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志，2009，29(5)：374-377.

10 劉姜冰，石靜萍，趙薛旭.托吡酯神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18(4)：317-318.