荊 珊，王鴻懿，孫寧玲，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片研究協(xié)作組

國(guó)內(nèi)外研究表明，與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者的夜間血壓未能充分降低[1]，而這些患者的靶器官損害更嚴(yán)重且更易發(fā)生心血管事件。非杓型高血壓的患病率尚不確定，約6%～10%的高血壓患者為非杓型高血壓患者。目前，對(duì)于杓型和非杓型高血壓的定義及其診斷結(jié)果的可重復(fù)性尚有一些爭(zhēng)議， 但任何能使非杓型高血壓患者夜間血壓降到正常范圍又能糾正血壓節(jié)律的治療均有臨床意義。本研究探討不同時(shí)間服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(0號(hào))對(duì)非杓型原發(fā)性高血壓患者血壓節(jié)律和24 h動(dòng)態(tài)血壓的影響，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國(guó)高血壓防治指南2005年修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷為輕中度原發(fā)性高血壓的患者；年齡30～80歲；動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)平均血壓>120/75 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)，且血壓曲線為非杓型；自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓，明確合并急性冠脈綜合征、半年內(nèi)發(fā)生過(guò)腦血管疾病，有嚴(yán)重的肝腎功能損傷及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，低鉀血癥，消化性潰瘍，痛風(fēng)，已經(jīng)服用半年以上的中樞神經(jīng)降壓藥物或大劑量利尿劑，有明確的抑郁癥、焦慮癥，因酗酒、癡呆等原因不能配合者，或其他研究者認(rèn)為不適宜入選的情況。

1.3 臨床資料 采用多中心、開(kāi)放性臨床研究，2007—2010年在遼寧省人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京市昌平區(qū)醫(yī)院、山東省文登市立醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、滄州市中心醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、涼山州第一人民醫(yī)院和南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院9家單位收集符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的病例為研究對(duì)象。

1.4 研究方法 采用隨機(jī)化編碼表將患者分為早晨服藥組和晚上服藥組。兩組均給予復(fù)方利血平氨苯喋啶片(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1片/次，1次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。治療后1、2、3、4、5、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行診室訪視，測(cè)量診室偶測(cè)血壓及心率。如血壓未達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等抗高血壓藥物(利尿劑除外)治療。治療結(jié)束時(shí)(治療后6個(gè)月時(shí))進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)。

ABPM：選用美國(guó)太空實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的Spacelabs 90207記錄盒。檢測(cè)方法為6:00～22:00每隔30 min和22:00～6:00每隔60 min各自動(dòng)測(cè)量1次血壓和心率。每次測(cè)量時(shí)間為24 ～25 h，保證80%以上的測(cè)量結(jié)果為有效數(shù)據(jù)。計(jì)算24 h平均收縮壓和舒張壓(24 hMSBP和24 hMDBP)、白天平均收縮壓和舒張壓(dMSBP和dMDBP)、夜間平均收縮壓和舒張壓(nMSBP和nMDBP)。非杓型血壓的定義：根據(jù)1990年柏林自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)會(huì)議提出的夜間平均血壓下降程度<白天平均血壓的10%為非杓型血壓，>10%為杓型血壓。

1.5 血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn) 指受試者的血壓SBP/DBP<140 mm Hg/90 mm Hg。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 共納入461例非杓型高血壓患者，其中男246例(53.4%)，女215例(46.6%)。早晨服藥組230例，晚上服藥組231例(1例分組后未發(fā)藥，退出研究)。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)指數(shù)(BMI)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 診室偶測(cè)血壓的變化 兩組治療前和治療后各時(shí)間點(diǎn)SBP和DBP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SBP：F總=98.549，P=0.000；F組間=0.007，P=0.954；F時(shí)間=373.915，P=0.000；DBP：F總=53.564，P=0.000；F組間=0.220，P=0.639，F(xiàn)時(shí)間=179.925，P=0.000)；其中組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)SBP和DBP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組治療前和治療后不同時(shí)間點(diǎn)血壓比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05；與晚上服藥組比較，△P>0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

2.3 治療后血壓達(dá)標(biāo)情況 治療6個(gè)月后早晨服藥組的達(dá)標(biāo)率為91.8%(202/220)，晚上服藥組的達(dá)標(biāo)率91.5%(206/225)。

2.4 動(dòng)態(tài)血壓和血壓節(jié)律的變化

2.4.1 血壓節(jié)律的變化 治療后，190例(50.9%)患者血壓晝夜節(jié)律由非杓型改變?yōu)殍夹停渲性绯糠幗M有104例(55.6%，104/187)，晚上服藥組有86例(46.2%，86/186)。兩組血壓晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)變率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.712，P>0.05)。

2.4.2 動(dòng)態(tài)血壓的變化 治療前，早晨服藥組194例和晚上服藥組195例完成動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)；治療后，早晨服藥組184例和晚上服藥組183例完成動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。兩組完成動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的患者治療前24 hMSBP、dMSBP、nMSBP、24 hMDBP、dMDBP和nMDBP水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后各指標(biāo)水平間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后各指標(biāo)均較組內(nèi)治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表3 兩組治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；24 hMSBP=24 h平均收縮壓，dMSBP=白天平均收縮壓，nMSBP=夜間平均收縮壓，24 hMDBP=24 h平均舒張壓，dMDBP=白天平均舒張壓，nMDBP=夜間平均舒張壓

3 討論

高血壓的靶器官損害程度常與血壓控制不良有關(guān)，同時(shí)血壓的波動(dòng)性及血壓晝夜節(jié)律的異常參與血壓的控制不良過(guò)程。血壓波動(dòng)、晝夜節(jié)律異常的患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性顯著增加。夜間平均血壓下降幅度不足10%(非杓型血壓)時(shí)，心、腦、腎等靶器官受損的機(jī)會(huì)及嚴(yán)重程度明顯增加[3-5]。非杓型血壓的發(fā)生機(jī)制通常由多種原因合并引起[6]，但對(duì)于這部分患者在治療中采用藥物改善血壓節(jié)律仍是一種主要的手段。復(fù)方利血平氨苯喋啶片通過(guò)基礎(chǔ)降壓、協(xié)同降壓和中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)，使降壓作用相加或起到協(xié)同作用，從而減輕了不良反應(yīng)，在臨床上廣泛應(yīng)用。本研究主要觀察早晨和晚上不同服藥時(shí)間對(duì)非杓型原發(fā)性高血壓患者血壓節(jié)律和24 h動(dòng)態(tài)血壓的影響。

本研究治療6個(gè)月后的結(jié)果顯示，復(fù)方利血平氨苯喋啶片降壓療效明顯，早晨服藥者和晚上服藥者的診室偶側(cè)血壓均較治療前明顯降低，但兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)SBP和DBP組間比較均無(wú)明顯差異，提示服藥時(shí)間對(duì)血壓下降程度的影響較小。兩組動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)表明：早晨和晚上服藥均能明顯降低24 hMSBP、dMSBP、nMSBP、24 hMDBP、dMDBP和nMDBP；且上述指標(biāo)組間比較均無(wú)明顯差異，但治療后血壓水平均較治療前明顯降低，表明早晨和晚上服藥均能有效降低血壓。

研究期間，經(jīng)醫(yī)生系統(tǒng)隨訪和及時(shí)調(diào)整抗高血壓藥物，治療后兩組血壓均能很好達(dá)標(biāo)；在調(diào)整血壓節(jié)律方面，共有190例非杓型患者治療后血壓節(jié)律變?yōu)殍夹?，其中早晨服藥組有104例患者血壓晝夜節(jié)律由非杓型改變?yōu)殍夹?，晚上服藥組有86例，兩組血壓節(jié)律轉(zhuǎn)變率間無(wú)明顯差異，提示血壓節(jié)律的改變與服藥時(shí)間無(wú)關(guān)，推測(cè)可能與血壓是否達(dá)標(biāo)有關(guān)。同時(shí)，本研究顯示晝夜節(jié)律異常者經(jīng)過(guò)積極降壓治療血壓達(dá)標(biāo)后部分患者能恢復(fù)正常節(jié)律。因此，血壓達(dá)標(biāo)不僅能影響血壓水平，同樣能改變血壓整體節(jié)律。

美國(guó)高血壓指南(JNC-7)[7]根據(jù)2000年以后多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果提出小劑量的利血平(0.05～0.25 mg/d)與利尿劑聯(lián)合使用時(shí)安全有效，并將利血平作為抗高血壓的備選藥物之一。但目前我國(guó)對(duì)利血平的應(yīng)用仍持保留態(tài)度，在我國(guó)的高血壓指南中未對(duì)其做特殊說(shuō)明。另有一些研究表明，復(fù)方利血平氨苯喋啶片在降壓療效、血壓變異性、平滑指數(shù)、血壓晝夜節(jié)律等反映降壓平穩(wěn)性的指標(biāo)測(cè)定結(jié)果上均不劣于經(jīng)典對(duì)照藥物氨氯地平[8-10]，但目前復(fù)方利血平氨苯喋啶片在逆轉(zhuǎn)靶器官損傷方面的研究還較少。

我國(guó)高血壓患者中約有70%屬于低收入人群，而許多長(zhǎng)效降壓藥價(jià)格偏高[11-12]，復(fù)方利血平氨苯喋啶片在長(zhǎng)效降壓制劑中價(jià)格相對(duì)低廉，更適合我國(guó)大多數(shù)基層患者。總之，復(fù)方利血平氨苯喋啶片是一種有效的抗高血壓藥物，降低血壓的同時(shí)可糾正部分患者的血壓節(jié)律，有可能減少患者心腦血管事件的發(fā)生。

志謝：復(fù)方利血平氨苯蝶啶片研究協(xié)作組：孫寧玲、荊珊、王鴻懿(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；劉瑩(遼寧省人民醫(yī)院)；黃振文(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；孫禮玲(北京市昌平區(qū)醫(yī)院)；趙錦國(guó)(山東省文登市立醫(yī)院)；魏延津(臨沂市人民醫(yī)院)；張軍(滄州市中心醫(yī)院)；谷劍(河北省人民醫(yī)院)；陳積慶(涼山州第一人民醫(yī)院)；程曉曙(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

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