李慶祥，張 瑩，張新勇，朱小玲，白樹(shù)功

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種病變主體在肝小葉、以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化等3種主要類(lèi)型。NAFLD常與胰島素抵抗、糖耐量降低或糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖、高尿酸血癥、膽結(jié)石等多種代謝性疾病并存，2004年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)提出的代謝綜合征定義中已將NAFLD作為代謝綜合征的條件，是胰島素抵抗在肝臟的表現(xiàn)[1]。本研究探討冠心病合并2型糖尿病患者NAFLD的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素，為臨床防治提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年5月—2011年7月北京安貞醫(yī)院心肺血管疾病搶救中心病房住院患者為研究對(duì)象，均接受冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心??；均合并2型糖尿??；入院期間均進(jìn)行空腹肝膽超聲檢查。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型和丙型)、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘燃膊≌?；除外藥?他莫昔芬、碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥等可導(dǎo)致脂肪肝的情況者；肝臟惡性腫瘤、感染和膽管疾病者；過(guò)量酒精攝入者〔指飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)〕。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)冠心?。汗跔顒?dòng)脈狹窄程度以直徑法表示，即左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈中任一支血管內(nèi)徑減少≥50%。根據(jù)狹窄動(dòng)脈累及分支分為單支、雙支和三支病變，左冠狀動(dòng)脈主干狹窄≥50%歸為雙支病變，大的分支血管對(duì)角支、鈍緣支、左室后支分別歸類(lèi)于相應(yīng)主支中。(2)高血壓：以《中國(guó)高血壓防治指南》(2005年修訂版)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg為高血壓。排除由腎臟等其他基礎(chǔ)疾病引起的繼發(fā)性高血壓。(3)2型糖尿?。簠⒄?999年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn):糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FBG)水平≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。(4)NAFLD：肝臟超聲檢查具備以下腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上者為彌漫性脂肪肝：①肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。脂肪肝輕重程度根據(jù)腹部CT診斷：脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比<1.0。其中，肝/脾CT比值>0.7但<1.0者為輕度，>0.5且≤0.7者為中度，≤0.5者為重度脂肪肝[2]。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者記錄年齡、性別、血壓、吸煙史及高血壓、高脂血癥、糖尿病病史，并進(jìn)行常規(guī)血液檢查,使用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)，包括血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕、肝功能〔總蛋白、清蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)〕、腎功能(尿素氮、肌酐)及FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

冠狀動(dòng)脈造影：所有患者造影前2天口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷(波立維或者泰嘉)75 mg/d。以Seldinger法自股動(dòng)脈內(nèi)插入動(dòng)脈鞘，并注入肝素3 000 U。以標(biāo)準(zhǔn)Jukins法行選擇性左、右冠狀動(dòng)脈造影；或以Seldinger法穿刺左、右橈動(dòng)脈插入6F橈動(dòng)脈鞘(Terumo)，5F左、右冠狀動(dòng)脈共用導(dǎo)管行左、右冠狀動(dòng)脈造影，確認(rèn)冠狀動(dòng)脈病變。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師獨(dú)立盲法閱片，目測(cè)并以計(jì)算機(jī)定量分析法測(cè)定冠狀動(dòng)脈病變程度。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共入選冠心病伴2型糖尿病患者280例，其中男201例，女79例；年齡29～80歲，平均(50.6±12.6)歲；糖尿病病程為1～30年，平均(5.6±5.1)年。冠狀動(dòng)脈單支病變102例(36.4%)，雙支病變82例(29.3%)，三支病變96例(34.2%)。19例(6.8%)為左主干病變。非NAFLD患者102例(36.4%)，NAFLD患者 178例(63.6%，輕度NAFLD 86例，中度NAFLD 43例，重度NAFLD 49例)。

2.2 NAFLD組和非NAFLD組臨床指標(biāo)比較 NAFLD組患者ALT和AST水平均高于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡、性別、吸煙率、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、肌酐水平與非NAFLD患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1)。

表1 NAFLD組和非NAFLD組患者臨床指標(biāo)比較

注：*為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)；FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C高密度脂蛋白膽固醇，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

19例左主干病變中有17例(89.5%)檢出患有NAFLD，其N(xiāo)AFLD發(fā)病率明顯高于其他血管病變者(161/261,61.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.905，P=0.01)。

2.4 NAFLD患者NAFLD嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系 由于病例數(shù)相對(duì)較少，將中度和重度NAFLD合并為一組，冠狀動(dòng)脈雙支病變和三支病變歸為多支病變組。NAFLD組中中重度NAFLD患者的多支病變率高于輕度者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.317，P<0.01，見(jiàn)表3)。

表2 NAFLD與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系〔n(%)〕

Table2 The relationship between NAFLD and severity of coronary artery lesions

病變程度例數(shù)NAFLD非NAFLD單支病變10256(54.9)46(45.1)雙支病變 82 53(64.6)29(35.4)三支病變 96 69(71.9)27(28.1)

表3 NAFLD嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系〔n(%)〕

Table3 The relationship between the severity of NAFLD and the extent of coronary artery lesions

病變程度例數(shù)單支病變多支病變輕度8637(40.2)49(48.4)中重度9219(30.4)73(29.6)

2.5 冠心病合并2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素分析 將年齡、性別、高血壓、糖尿病病程、吸煙、FBG、TC、TG、BMI和冠狀動(dòng)脈多支病變10個(gè)相關(guān)因素代入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示：冠心病多支病變是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多支病變時(shí)NAFLD的發(fā)病危險(xiǎn)是單支病變的1.735倍(χ2=4.187，P=0.02，見(jiàn)表4)。將左主干病變單獨(dú)代入模型時(shí)，在10個(gè)危險(xiǎn)因素中只有左主干病變是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，左主干病變時(shí)NAFID的發(fā)病危險(xiǎn)是非左主干病變的5.717倍〔χ2=5.088，95%CI(1.257,26.008)，P=0.02〕。

表4 冠心病合并2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素分析

Table4 Analysis of risk factors for NAFLD in coronary artery disease patients co-exist type 2 diabetes mellitus

變量偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤OR值95%CIP值年齡0.0150.1021.015(0.991,1.040)0.22性別-0.1360.3330.873(0.454,1.677)0.68高血壓-0.4660.2890.627(0.356,1.106)0.11糖尿病病程-0.0030.0020.997(0.993,1.001)0.19吸煙0.2590.2841.295(0.742,2.261)0.36TC-0.0350.1340.966(0.742,1.256)0.79TG0.0920.0681.097(0.961,1.252)0.17FBG-0.0360.9490.964(0.877,1.061)0.45BMI0.0080.0331.008(0.945,1.077)0.80冠心病多支:單支病變0.5510.2691.735(1.024,2.940)0.04

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化， NAFLD的患病率在我國(guó)呈逐漸增高的趨勢(shì)，已成為僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，與肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂有關(guān)，提示NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)，胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。2型糖尿病患者合并NAFLD的比例顯著升高，張喜婷等[3]研究顯示，2型糖尿病患者合并NAFLD的發(fā)生率高達(dá)54.2%，提示NAFLD與2型糖尿病的關(guān)系十分密切。

目前被廣泛接受的NAFLD的發(fā)病機(jī)制理論是“二次打擊”假說(shuō)，第一次“打擊”是胰島素抵抗，在此基礎(chǔ)上發(fā)生“第二次”打擊，即氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，胰島素抵抗貫穿于“二次打擊”的始終。在NAFLD的發(fā)病過(guò)程中使炎性遞質(zhì)和致動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞因子分泌增加，而對(duì)NAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化起保護(hù)作用的脂聯(lián)素分泌卻減少[4]，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，對(duì)糖尿病合并冠心病患者的NAFLD發(fā)病研究具有重要的臨床意義。

Lu等[5]對(duì)560例2型糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD的發(fā)生率高達(dá)75.18%，NAFLD組冠心病的發(fā)生率升高，尤其在血漿ALT升高的男性患者。本研究入選冠心病伴2型糖尿病患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示NAFLD發(fā)生率為63.6%，略低于Lu等[5]的研究。在本研究中，NAFLD的發(fā)生率隨著冠狀動(dòng)脈病變程度加重而增加，NAFLD組多支病變的發(fā)生率明顯高于非NAFLF組。 且左主干病變的NAFLD發(fā)生率明顯高于其他病變。從另一個(gè)側(cè)面反映了NAFLD與冠心病合并2型糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度相關(guān)。

本研究對(duì)冠心病合并2型糖尿病患者的NAFLD嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中重度NAFLD患者多支病變發(fā)病率明顯多于輕度者提示在冠心病合并2型糖尿病的患者中，動(dòng)脈粥樣硬化的程度與肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度相平行。肥胖是NAFLD的常見(jiàn)原因，流行病學(xué)研究提示肥胖與脂肪肝的關(guān)系較酒精與脂肪肝的關(guān)系更緊密，而且肥胖還可加劇酒精性肝病的損害程度，且這種影響?yīng)毩⒂谶z傳背景。在本研究中，NAFLD組與非NAFLD組BMI無(wú)明顯差異。多因素Logistic回歸分析中，只有冠心病多支病變(或左主干病變)是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他學(xué)者的研究結(jié)果不一致[5]，可能與本研究條件有限，只收集了患者的身高、體質(zhì)量而沒(méi)有采集患者腰臀比的數(shù)據(jù)有關(guān)。

本研究也存在一定的局限性，由于數(shù)據(jù)來(lái)自于北京安貞醫(yī)院搶救中心病房的住院患者，入選的冠心病患者病情偏重，心肌梗死發(fā)病率高于來(lái)自其他心臟中心冠心病患者組成比率，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。本研究數(shù)據(jù)來(lái)自于一家醫(yī)院的心臟中心，反映的NAFLD情況可能不能代表我國(guó)冠心病合并2型糖尿病患者的整體發(fā)生情況，還需要全國(guó)多中心的大規(guī)模臨床研究來(lái)確證。

總之，本研究的結(jié)果證實(shí)冠狀動(dòng)脈多支病變、左主干病變是冠心病合并2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

1 范慧,張鵬睿,徐援.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗及心血管病變發(fā)生的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011,14(1)：147-150.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病的診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010，18(3)：163-166.

3 張喜婷，胡玲，王寧，等.2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的危險(xiǎn)因素及其與糖尿病大血管病變的相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011,15(4)：1332-1334.

4 Day CP.Steatohepatitis：a tale of two "hits"?[J].Gastroenterology，1998，114(4)：842-851.

5 Lu H，Zeng L，Liang B，et al.High prevalence of coronary heart disease in type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Med Res，2009，40(7)：571-575.