王建軍，張艷敏，吳壽嶺，蔣曉忠

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝小葉病變?yōu)橹?，以肝?xì)胞脂肪變性和脂肪沉積為病理特征，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，可發(fā)展為肝硬化，從而增加肥胖患者及糖尿病患者的死亡率，是代謝綜合征(MS)的一個(gè)組分及心血管疾病的危險(xiǎn)因素[1-3]。Li等[4]研究表明，高尿酸血癥與NAFLD密切相關(guān)，血尿酸(UA)水平升高是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究借助開(kāi)灤集團(tuán)研究資料(chicTR-TNC-11001489)，采用前瞻性隊(duì)列研究方法探討血UA水平對(duì)2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)2006年6月—2007年10月在開(kāi)灤集團(tuán)下屬醫(yī)院〔開(kāi)灤醫(yī)院、開(kāi)灤林西醫(yī)院、開(kāi)灤趙各莊醫(yī)院、開(kāi)灤唐家莊醫(yī)院、開(kāi)灤范各莊醫(yī)院、開(kāi)灤呂家坨醫(yī)院、開(kāi)灤荊各莊醫(yī)院、開(kāi)灤林南倉(cāng)醫(yī)院、開(kāi)灤錢家營(yíng)醫(yī)院、開(kāi)灤馬家溝醫(yī)院、開(kāi)灤醫(yī)院分院(原建設(shè)醫(yī)院)〕進(jìn)行健康體檢的開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工。(2)參照1999年WHO制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，2型糖尿病患者空腹血糖≥7.0 mmol/L或<7.0 mmol/L但曾確診為糖尿病而正在服用降糖藥物。(3)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年修訂的NAFLD診療指南中的標(biāo)準(zhǔn)[6]，肝臟B超檢查未發(fā)現(xiàn)NAFLD。肝臟B超NAFLD診斷依據(jù)如下：①肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。具備第①項(xiàng)和第②～④項(xiàng)中任一項(xiàng)者為輕度NAFLD；具備第①項(xiàng)和第②～④項(xiàng)任兩項(xiàng)者為中度NAFLD；具備第①項(xiàng)和第②～④項(xiàng)任兩項(xiàng)及第⑤項(xiàng)者為重度NAFLD。(4)自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)2006年6月—2007年10月體檢時(shí)肝臟B超檢查發(fā)現(xiàn)NAFLD者、有飲酒嗜好者及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、藥物依賴、肝硬化患者；(2)與研究相關(guān)的數(shù)據(jù)缺失者；(3)因調(diào)出、退休遷居外地或其他原因未參加2008年6月—2009年10月第2次健康體檢者。

1.3 研究對(duì)象 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共101 510例開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工參加第1次健康體檢，其中符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者9 489例，排除腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)NAFLD者5 170例、有飲酒嗜好者490例及HBsAg陽(yáng)性、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、藥物依賴、肝硬化患者316例，因各種原因未能參加第2次健康體檢者576例，最終共納入有效病例2 937例，其中男2 460例，女477例；年齡22～88歲，平均(56.5±10.9)歲；按照血UA基線水平的四分位數(shù)將患者分為4組：A組738例(≤216 μmol/ L)，B組749例(216～ μmol/ L)，C組722例(263～ μmol/ L)，D組728(>316 μmol/ L)。

1.4 方法 參考文獻(xiàn)[7]中的方法設(shè)計(jì)流行病學(xué)調(diào)查表及填表指南，健康體檢前先將調(diào)查表交予個(gè)人填寫一般信息，健康體檢當(dāng)日由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員采取面對(duì)面的方式逐項(xiàng)核實(shí)，確保無(wú)誤后進(jìn)行健康體檢，觀察指標(biāo)包括年齡、腰圍(WC)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)及空腹血糖(FPG)。

1.5 儀器與設(shè)備 血生化指標(biāo)的檢測(cè)采用日立7600型自動(dòng)生化分析儀，試劑由日本關(guān)東化學(xué)株式會(huì)社生產(chǎn)；肝臟B超檢查采用荷蘭飛利浦公司PHILIPS-iu22型彩色超聲診斷儀，9陣探頭，探頭頻率3.5 MHz。

1.6 質(zhì)量控制 參加健康體檢的醫(yī)護(hù)人員需經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)，采用相同的儀器與設(shè)備在相同地點(diǎn)按照第1次健康體檢的時(shí)間順序進(jìn)行第2次健康體檢；超聲科醫(yī)生需具備5年以上工作經(jīng)驗(yàn)且對(duì)本研究目的及受檢者其他情況均不知情。2006—2009年衛(wèi)生部評(píng)價(jià)我院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血UA的能力驗(yàn)證(PT)值均為100 %，而本研究預(yù)試驗(yàn)階段測(cè)量精密度結(jié)果顯示，批內(nèi)變異系數(shù)為6.53%，批間變異系數(shù)為4.78%，日間變異系數(shù)為6.61%，總變異系數(shù)為9.37%，測(cè)量誤差較小。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD發(fā)生情況 2 937例2型糖尿病患者中共850例患者發(fā)生NAFLD，NAFLD發(fā)生率為28.9%，其中男性發(fā)生率為28.1%(691/2 460)，女性為33.3%(159/477)，男女NAFLD發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.34，P<0.05)；A組NAFLD發(fā)生率為22.5%(166/738)、B組為28.8%(216/749)、C組為29.5%(213/722)、D組為35.0%(255/728)，4組NAFLD發(fā)生率比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.15，P<0.01)。

2.2 觀察指標(biāo) 4組患者的性別構(gòu)成、平均年齡、WC、BMI及TG、HDL-C、LDL-C、TC、FPG水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表1)。

2.3 條件Logistic回歸分析 以A組為參照，單因素Logistic回歸分析顯示，B組、C組、D組發(fā)生NAFLD的OR值依次為1.37〔95%CI(1.11，1.77)，P=0.005〕、1.44〔95%CI(1.14，1.83)，P=0.002〕、1.86〔95%CI(1.48，2.34)，P=0.000〕；引入性別、年齡因素后，B組、C組、D組發(fā)生NAFLD的OR值依次為1.45〔95%CI(1.15，1.84)，P=0.002〕、1.52〔95%CI(1.20，1.93)，P=0.001〕、2.03〔95%CI(1.60，2.57)，P=0.000〕；進(jìn)一步引入TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG及BMI后，B組、C組、D組發(fā)生NAFLD的OR值依次為1.36〔95%CI(1.06，1.74)，P=0.016〕、1.37〔95%CI(1.07，1.74)，P=0.012〕、1.68〔95%CI(1.31，2.17)，P=0.000〕。

表1 4組患者觀察指標(biāo)比較

注：*為χ2值；WC=腰圍，BMI=體質(zhì)指數(shù)，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖

3 討論

目前研究認(rèn)為，NAFLD是MS的一個(gè)組分，有學(xué)者提出NAFLD是MS在肝臟的表現(xiàn)[8-9]，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[1-3]，而最近國(guó)外一項(xiàng)研究表明，高尿酸血癥與NAFLD密切相關(guān)，血UA水平升高是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生率為28.9%，高于國(guó)外報(bào)道的普通人群發(fā)病率(13.0%)[10]，表明糖尿病人群是發(fā)生NAFLD的高危人群。進(jìn)一步分析顯示，男性2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生率低于女性，且不同血UA水平2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生率比較，差異有顯著性，表明2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在性別差異，且與血UA水平有關(guān)。單因素Logistic回歸顯示，B組、C組、D組發(fā)生NAFLD的OR值依次為1.37、1.44、1.86，與國(guó)外研究報(bào)道一致[10]，提示血UA水平升高的2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但是，影響2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的因素是多方面的，年齡、吸煙、超重、高膽固醇、FPG水平升高都是NAFLD的危險(xiǎn)因素[11-12]，為此，本研究在單因素Logistic分析的基礎(chǔ)上逐步引入性別、年齡及TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、BMI，結(jié)果顯示，隨著血UA水平的升高，2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，提示血UA水平升高是2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，高尿酸血癥導(dǎo)致2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的具體機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為血UA水平升高可引起胰島素抵抗(IR)而出現(xiàn)MS，過(guò)高的血脂使脂肪蓄積于肝臟細(xì)胞，最終導(dǎo)致NAFLD[13]；也有研究認(rèn)為，MS一方面通過(guò)升高的TC引起肝臟脂肪蓄積[14]，另一方面抑制腎臟對(duì)UA的排泄而使血UA水平升高[15]。有研究表明，MS患者血UA水平升高可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過(guò)度的氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[16]。但血UA水平升高是否會(huì)導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的直接損傷而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大，血UA水平升高是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。2型糖尿病患者應(yīng)定期檢測(cè)血UA水平，伴有高尿酸血癥者應(yīng)調(diào)整生活方式，低嘌呤飲食、降低體質(zhì)量、戒煙限酒以預(yù)防NAFLD。但本研究未能通過(guò)肝臟活檢明確NAFLD的診斷，而B超診斷的敏感度為67%～89%，特異度為77%～89%[17-18]，且研究對(duì)象中男性所占比例較大，使本研究結(jié)果存在一定的偏倚，一定程度上限制了結(jié)論的外延。

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