汪東良，彭維杰，張 明，何 明

托吡酯可用于治療部分性發(fā)作、全身性發(fā)作以及難治性癲癇，且單藥也可用于添加治療[1]。隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也逐漸被大家認(rèn)識，較明顯的不良反應(yīng)有食欲減退、體質(zhì)量減輕[2-3]。國內(nèi)外已有研究報道：瘦素、脂聯(lián)素、瘦素/脂聯(lián)素、胰島素及與糖代謝、脂代謝相關(guān)的胰島素抵抗等因素與體質(zhì)量的改變有關(guān)[4-5]。但目前托吡酯導(dǎo)致體質(zhì)量減輕的機(jī)制尚不清楚。本研究旨在探討托吡酯對糖代謝的影響，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2010年9月—2011年9月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的癲癇患者共60例為研究對象，其中男35例，女25例；年齡18～44歲，平均29歲。60例癲癇患者中全身性發(fā)作32例(包括強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作20例、肌陣攣發(fā)作7例、失神發(fā)作5例)，部分性癲癇發(fā)作22例，其他綜合征6例。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)診斷均符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟協(xié)會(ILAE)的癲癇分類和1989年ILAE的癲癇和癲癇綜合征的分類[6]：(1)已確診的癲癇患者，尚未予抗癲癇治療；(2)依從性好，從入選之日起能按醫(yī)囑規(guī)律服藥；(3)未曾使用過其他影響糖代謝的藥物和無糖代謝異常的疾病史；(4)有性發(fā)育異常者排除在外；(5)顱腦MRI或CT證實(shí)無大腦損害；(6)所有患者除癲癇外無高血壓、心臟病、糖尿病、甲狀腺疾病、垂體疾病、顱腦創(chuàng)傷、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全及煙酒嗜好；(7)自然進(jìn)食狀態(tài)；(8)所有受試者知情簽字。

1.3方法采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為試驗組30例和對照組30例。試驗組中男18例，女12例；年齡19～40歲，平均29歲；全身性發(fā)作15例(包括強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作8例、失神發(fā)作4例、肌陣攣發(fā)作3例)，部分性癲癇發(fā)作12例，其他綜合征3例；給予托吡酯(商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555)治療，每晚口服50 mg開始，服用1周，隨后每周增加劑量50～100 mg，分2次服用(根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整，200 mg為最低劑量)。對照組中男17例，女13例；年齡18～45歲，平均30歲；全身性發(fā)作17例(包括強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作12例、肌陣攣發(fā)作4例、失神發(fā)作1例)，部分性癲癇發(fā)作10例，其他綜合征3例；給予丙戊酸鈉片(湖南省湘中制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H43020874)治療，每日按體質(zhì)量15 mg/kg分2～3次口服，起始劑量為5～10 mg/kg，之后每周遞增5～10 mg/kg，至能控制發(fā)作為止(每日最大量不超過30 mg/kg)。兩組患者性別、年齡及病情程度具有均衡性。

1.4觀察指標(biāo)治療前、治療3個月、治療6個月測量身高和體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，空腹?fàn)顟B(tài)下檢測血糖、血清胰島素水平，胰島素抵抗指數(shù)采用穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)公式，即胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。觀察試驗組患者治療前后食欲變化情況。

2　結(jié)果

2.1兩組患者觀察指標(biāo)比較兩組治療前體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、血糖、胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月、6個月試驗組較對照組體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)及血糖水平降低，胰島素水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療3個月、6個月兩組胰島素抵抗指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組治療前、治療3個月、6個月體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、血糖、胰島素水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中治療3個月、6個月較治療前體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)及血糖水平降低，胰島素水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3個月與治療6個月比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組治療前、治療3個月、6個月胰島素抵抗指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組治療前、治療3個月、6個月各項觀察指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2試驗組治療前與治療3個月、6個月食欲情況比較試驗組治療前患者食欲好17例(56.7%)，尚可13例(43.3%)；治療3個月，食欲好15例(50.0%)，尚可15例(50.0%)；治療6個月，食欲好11例(36.7%)，尚可19例(63.3%)。3個不同治療階段食欲情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1　兩組患者各項觀察指標(biāo)比較

3　討論

托吡酯又稱妥泰，是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，具有阻斷電壓依賴性鈉通道；增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)-A受體的GABA的活性；拮抗紅藻氨酸/AMPA亞型谷氨酸受體，阻滯L型高電壓依賴性鈣離子通道及碳酸酐酶抑制等作用。托吡酯可用于各型部分性發(fā)作、全身性發(fā)作癲癇的單藥或添加治療以及難治性癲癇的添加治療[1]。

隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用，瘦素、脂聯(lián)素，瘦素/脂聯(lián)素、胰島素及與糖代謝、脂代謝相關(guān)的胰島素抵抗等因素與體質(zhì)量的改變有關(guān)[2-5]。但目前托吡酯導(dǎo)致體質(zhì)量減輕的機(jī)制尚不清楚。糖代謝是維持能量平衡的一個重要因素，而維持能量平衡的調(diào)控中樞在下丘腦。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如瘦素在能量攝取和消耗過程中起了很重要的作用。已有研究證實(shí)在肥胖或糖尿病大鼠及2型糖尿病或肥胖患者，托吡酯可提高骨骼肌及脂肪組織對胰島素的敏感性、降低血糖及糖化血紅蛋白，減輕胰島素抵抗[7-9]。本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用托吡酯治療3個月、6個月后癲癇患者血糖水平較治療前均顯著降低，胰島素水平較治療前顯著升高。然而陳峰等[10]報道托吡酯對空腹血糖無明顯改變。本研究中癲癇患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)的變化并不明顯。有關(guān)托吡酯引起高胰島素血癥的可能機(jī)制為：(1)托吡酯為脂肪酸的衍生物，脂肪酸能刺激胰腺分泌胰島素。托吡酯通過直接效應(yīng)、與游離脂肪酸競爭清蛋白結(jié)合的非直接效應(yīng)來調(diào)節(jié)胰腺分泌胰島素。(2)托吡酯具有γ-氨基丁酸受體特性，可能作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的受體來調(diào)節(jié)胰腺分泌胰島素。血胰島素水平的升高可引起血糖下降。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)托吡酯治療癲癇患者3個月時便可有體質(zhì)量下降、食欲減退及糖代謝異常、高胰島素血癥，表明托吡酯雖廣泛用于部分性發(fā)作、全身性發(fā)作癲癇的單藥或添加治療以及難治性癲癇的添加治療，但也有較為明顯的影響食欲的不良反應(yīng)。目前為止尚未發(fā)現(xiàn)更為理想的藥物替代。要真正開發(fā)出既能有效控制癲癇發(fā)作癥狀，不良反應(yīng)又很小的理想藥物尚待同行堅持不懈地努力。

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