吳煒，張抒揚(yáng)，嚴(yán)曉偉，范中杰，陳未，楊明，阮燕萍

家族性限制型心肌病臨床特點(diǎn)分析

吳煒，張抒揚(yáng)，嚴(yán)曉偉，范中杰，陳未，楊明，阮燕萍

目的：探討家族性限制型心肌?。≧CM）的臨床特點(diǎn)、診斷思路和遺傳方式。

限制型心肌??；家族性；舒張功能；猝死

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:203.)

限 制 型 心 肌 ?。≧estrictive Cardiomyopathy，RCM）是由于心室壁僵硬使得心腔充盈壓升高而導(dǎo)致舒張功能異常的一種心肌病。原發(fā)性 RCM 通常與基因異常有關(guān)，可家族性發(fā)病，國(guó)內(nèi)僅有極少數(shù)的家族性 RCM 發(fā)病的報(bào)道[1]。本文報(bào)道了兩個(gè)家系共 15 例 RCM 患者，通過(guò)對(duì)其家族發(fā)病特點(diǎn)、心電圖和超聲心動(dòng)圖影像的分析，探討家族性 RCM 的遺傳特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)。

1 病例資料

家系一：患者（Ⅱ 4）男性，50 歲，因“間斷胸悶憋氣 5 年，加重 5 個(gè)月”入院?；颊咦?2007 年開(kāi)始出現(xiàn)勞累后胸悶、憋氣。2011-11 起活動(dòng)耐量進(jìn)行性下降，正常步行不到50米、上1層樓即感胸悶、憋氣。外院心電圖提示心房顫動(dòng)，冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈正常。2012-02 患者突發(fā)右側(cè)肢體麻木，診斷為“腦栓塞”，未抗凝。詢(xún)問(wèn)患者家族史時(shí)發(fā)現(xiàn)家族中多人發(fā)生猝死或目前罹患類(lèi)似心臟疾病，遂進(jìn)行家族成員篩查并繪制家系圖（圖1）。如圖1 所示，患者為先證者（Ⅱ 4），其父親（I1）在 37 歲晨起跑步時(shí)猝死，其子Ⅲ 10 在 17 歲提水澆園時(shí)猝死，其姐（Ⅱ 1）在 59 歲臨睡前猝死，其妹（Ⅱ5）曾診斷為心肌病，37歲時(shí)治療無(wú)效因心力衰竭死亡。另外Ⅲ3亦于青年時(shí)跑步過(guò)程中猝死。Ⅲ1為36歲女性，心電圖類(lèi)似于Ⅱ4，曾經(jīng)行冠狀動(dòng)脈造影顯示正常，超聲心動(dòng)圖與Ⅱ4極為類(lèi)似，雙心房增大，左心室限制性舒張功能障礙。Ⅲ4為27歲女性，我院篩查發(fā)現(xiàn)其心電圖類(lèi)似于Ⅱ4，超聲心動(dòng)圖示舒張功能障礙。Ⅲ12在外院診斷心肌病。

圖1 限制型心肌病家系一圖譜

患者（Ⅱ4）入院查體：血壓 100/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率 58 次 /分，心律絕對(duì)不齊，各瓣膜未聞及病理性雜音。心電圖示：心房顫動(dòng)，II、III、AVF 以及 V3～6導(dǎo)聯(lián) ST 段下斜型壓低 0.2～0.3 mV，T 波倒置。超聲心動(dòng)圖：左心房前后徑 49 mm，上 下徑 76 mm， 左右徑 50 mm， 右心房 上下徑 67 mm，左右徑 47 mm，左心室舒張末內(nèi)徑 49 mm，室間隔與左心室后壁厚度均為 9 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）40%，組織多普勒示限制性舒張功能障礙，下腔靜脈增寬，吸氣變化率小于 50%，少量心包積液（圖2A、2B），考慮RCM。完善繼發(fā)性RCM的檢查：血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，免疫固定電泳（—），血輕鏈和尿輕鏈正常水平，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平正常，血清鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正常，排除嗜酸粒細(xì)胞增多性心肌病、淀粉樣變性、血色病和結(jié)節(jié)病?；颊呷朐汉笥枰匀A法林抗凝，1周后突發(fā)左側(cè)肢體偏癱，肌力0級(jí)，頭顱計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）提示右側(cè)顳頂葉大面積腦梗死，2天后復(fù)查 CT出現(xiàn)梗死后腦出血，予以甘露醇降顱壓并停用所有抗凝治療。在腦梗死腦出血急性期后患者肌力恢復(fù)至3級(jí)遂出院，6個(gè)月隨訪(fǎng)病情穩(wěn)定。

圖2 限制型心肌病家系一Ⅱ4 超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)。2A：心尖四腔心切面提示雙心房顯著增大；2B： 組織多普勒提示二尖瓣后葉瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)顯著降低

家系二：患者（Ⅱ6）男性，42 歲，因“活動(dòng)后氣短進(jìn)行性加重 4 個(gè)月”入院?；颊咦?2012-02 出現(xiàn)活動(dòng)后氣短，休息十余分鐘后可緩解，癥狀進(jìn)行性加重至僅可平地行走 100 米，并逐漸出現(xiàn)納差、腹脹和雙下肢對(duì)稱(chēng)性輕度水腫。外院行心電圖示快速心房顫動(dòng)，Ⅱ、Ⅲ、AVF 導(dǎo)聯(lián) ST 段下斜型壓低 0.1～0.2 mV，T 波倒置。超聲心動(dòng)圖示：雙心房增大，左心室壁增厚（約12 mm），LVEF 65%，曾經(jīng)診斷為“縮窄性心包炎 ”，詢(xún)問(wèn)家族史時(shí)發(fā)現(xiàn)家族中多人罹患類(lèi)似心臟疾病，遂進(jìn)行家族成員篩查并繪制家系圖（圖3）。如圖3 所示，患者為先證者（Ⅱ6），其父親（I1）43 歲時(shí)猝死，原因不詳，其兄（Ⅱ1）36歲時(shí)心源性猝死，但是Ⅱ1的兒子（Ⅲ1）心電圖與超聲心動(dòng)圖均未見(jiàn)異常?；颊撸á?）其姐（Ⅱ2）60 歲，因心房顫動(dòng)合并心動(dòng)過(guò)緩?fù)瑫r(shí)出現(xiàn)腦卒中，外院植入單腔起搏器，并予以華法林抗凝治療。在我院心電圖示心房顫動(dòng)，Ⅱ、Ⅲ、AVF 以及 V3～6導(dǎo)聯(lián) T 波低平倒置，QTc 延長(zhǎng)為 530 ms，超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)與（Ⅱ6）極為類(lèi)似，雙心房增大，左心室限制性舒張功能障礙?；颊撷?的女兒（Ⅲ2）體檢發(fā)現(xiàn)心電圖異常，我院超聲心動(dòng)圖證實(shí)其室壁輕度增厚，舒張功能障礙?；颊撸á?）其兄（Ⅱ3）外院診斷為心肌病?；颊撷? 其女（Ⅲ7 和Ⅲ8）尚年幼，心電圖未發(fā)現(xiàn)異常。

圖3 限制型心肌病家系二圖譜

患者（Ⅱ6）入院查體：血壓 90/60 mmHg，心室率 110 次 /分，心律絕對(duì)不齊。心電圖示：心房顫動(dòng)，II、III、AVF 及 V3～6導(dǎo) 聯(lián) ST 段下斜型壓 低 0.2～0.3 mV，T 波倒置。超聲心動(dòng)圖：左心房前后徑 57 mm，上 下徑 92 mm， 左右徑 56 mm， 右心房 上下徑 75 mm，左右徑 55 mm，雙心房?jī)?nèi)可見(jiàn)血流自顯影，左心室舒張末內(nèi)徑 37 mm，室間隔 12 mm，左心室后壁 10 mm，右心室壁厚度 7 mm，LVEF 69%，組織多普勒示限制性舒張功能障礙，下腔靜脈增寬，吸氣變化率小于 50%，輕度二尖瓣及三尖瓣關(guān)閉不全，少量心包積液（圖4A、4B），考慮 RCM。同樣排除了繼發(fā)性 RCM 的診斷。予以患者利尿治療后癥狀明顯緩解，美托洛爾控制心室率為 80 次 /分，華法林抗凝調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在 2～3，患者心律成為心房撲動(dòng) 3:1 或 4:1 下傳，病情平穩(wěn)出院。

圖4 限制型心肌病家系一 II6 超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)。4A：心尖四腔心切面提示雙心房顯著增大；4B：組織多普勒提示二尖瓣后葉瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)顯著降低

2 結(jié)果

遺傳特點(diǎn)：根據(jù)家系圖，2例家系每一代均有患者，而且男女均可發(fā)病，因此這 2個(gè) RCM 家系表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳特征。

臨床特點(diǎn)：2例家系中目前診斷患者 15 例，死亡7例，其中猝死6例，死于心力衰竭1例，猝死風(fēng)險(xiǎn)極高（表1）。從年齡分布上看，最小的患者僅 17 歲，多數(shù)患者于 25～30 歲左右通過(guò)心電圖檢查可以發(fā)現(xiàn)其心電圖變化，同時(shí)超聲心動(dòng)圖出現(xiàn)不同程度的改變。存活的患者在中年階段（35～60 歲）癥狀以全心功能不全為主要表現(xiàn)，既有活動(dòng)耐量顯著下降等左心衰表現(xiàn)，又存在有肝淤血、雙下肢水腫等右心衰表現(xiàn)。此時(shí)已經(jīng)發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)和功能方面的顯著改變，如雙心房增大、少量心包積液，輕度二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全等。心房顫動(dòng)與腦卒中在這些RCM患者群中發(fā)病率較高，合并心房顫動(dòng)的患者均出現(xiàn)顯著增大的心房。

心電圖特點(diǎn)：2個(gè)家系中所有在我院有明確臨床資料的 6 例 RCM 患者（家系 1-Ⅱ4、Ⅲ1、Ⅲ4，家系2-Ⅱ2、Ⅱ6、Ⅲ2），心電圖均表現(xiàn)為Ⅱ、Ⅲ、AVF 和（或）V3～6導(dǎo)聯(lián) ST 段壓低以及 T 波低平或倒置（表1），3 例（家系 1-Ⅱ4，家系 2-Ⅱ2、Ⅱ6）為心房顫動(dòng)。篩查正常的家系成員 3 例（家系 1-Ⅲ 9，家系 2- Ⅲ1、Ⅲ3）則無(wú)上述變化。此心電圖改變并非特異性，多家醫(yī)院因患者的上述心電圖變化疑診冠心病而進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影。最終出現(xiàn)心電圖改變的家系成員均診斷為RCM。

表1 2 個(gè)家系家族性限制型心肌病 15 例患者的臨床特點(diǎn)

超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)：2個(gè)家系中所有在我院有明確臨床資料的 6例 RCM 患者中，出現(xiàn)①雙心房增大4例；②左心室壁輕度增厚2例；③左心室舒張末容積減少 2例；④LVEF 下降 1例；⑤少量心包積液 3例；⑥組織多普勒示限制性舒張功能障礙6例；⑦輕度二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全4例。提示組織多普勒是最為敏感的篩查 RCM 的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，即使在無(wú)癥狀，心臟整體結(jié)構(gòu)正常的患者中，組織多普勒已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)舒張功能的異常。值得注意的是，最容易與 RCM 混淆的疾病是縮窄性心包炎，兩者均導(dǎo)致雙心房增大。本研究的 RCM 患者無(wú)一例出現(xiàn)心包增厚或粘連，可以與縮窄性心包炎鑒別?；颊咴谛姆吭龃蠛髽O易合并二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全。臨床常用的判斷舒張功能異常的指標(biāo)二尖瓣血流頻譜 E 峰與 A 峰比值（E/A）的診斷意義相對(duì)不足，6例患者中只有 1 例為 E/A=0.6，另外 1 例 E/A＞2，其他 4 例 E/A 均在 1.0 ～1.6 之間。

3 討論

RCM 是一類(lèi)較為罕見(jiàn)的心肌病，發(fā)病機(jī)制為心室壁僵硬導(dǎo)致心肌舒張功能?chē)?yán)重下降而收縮功能基本正常，雙心房?jī)?nèi)壓力增高，引起心力衰竭的癥狀。其心臟表現(xiàn)為顯著增大的左右心房，心室大小基本正常，晚期可能出現(xiàn)心室擴(kuò)大的情況。其常見(jiàn)的病因包括炎癥性、浸潤(rùn)性和物質(zhì)貯積性（如血色病、糖原累積癥），而沒(méi)有這些原因的 RCM 既往常常被定義為特發(fā)性。但是近年來(lái)臨床報(bào)道了多例RCM 的家系[1-3]，這些家系多具有常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，因此有證據(jù)提示家族性RCM可能存在某些特殊基因的相關(guān)變異，表現(xiàn)為單基因遺傳病。如 4 個(gè)編碼肌節(jié)蛋白 /肌絲蛋白的關(guān)鍵基因（MYH7、TNNT2、TNNI3 及 ACTC）與 RCM 發(fā)生相關(guān)[4-7]，另外一種錨定肌絲蛋白的纖維蛋白 Desmin 的基因變異亦會(huì)導(dǎo)致 RCM[8]。

RCM的診斷目前沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，一般要求診斷RCM的患者具有心力衰竭的表現(xiàn)，同時(shí)心室并無(wú)明顯擴(kuò)張或者肥厚，左心室收縮功能正常而舒張功能下降[9]。心電圖表現(xiàn)為各種非特異性的 ST 段和 T 波改變，心房增大可以出現(xiàn)顯著的P波，或者心房顫動(dòng)。超聲心動(dòng)圖檢查提示雙心房增大，左心室收縮功能正常或輕度下降。二尖瓣血流頻譜提示嚴(yán)重的左心室舒張功能異常，瓣環(huán)組織多普勒提示限制性舒張功能障礙。

RCM 的預(yù)后較差，尤其是兒童階段發(fā)病的RCM，有文獻(xiàn)報(bào)道兒童發(fā)病的RCM在診斷數(shù)年之內(nèi)有 66%～100% 的患 兒死亡或者接受了心臟移植[8,10]，而成年發(fā)病的 RCM 在診斷后 5年內(nèi)的心血管相關(guān)死 亡 率 大 約 為 32%～44%[11,12]。 判 斷 成 年 人 RCM預(yù)后的重要指標(biāo)或危險(xiǎn)因素包括紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)，是否存在肺淤血和左心房直徑 ＞60 mm。如果患者存在肺淤血，左心房直徑＞60 mm， 其 10 年的生 存率低 于 10%[12]，顯 著低于一般的充血性心力衰竭患者預(yù)后。

目前針對(duì)RCM的治療方法有限，如果是繼發(fā)性 RCM 則主要以治療原發(fā)病為主，而家族性 RCM還沒(méi)有基因治療的手段。常用的充血性心力衰竭治療藥物如腎上腺素β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素 II受體阻滯劑（ARB）對(duì) RCM 的治療無(wú)確切有效性依據(jù)。但對(duì)于快速心室率患者，β受體阻滯劑可以通過(guò)降低心室率，延長(zhǎng)舒張期充盈時(shí)間改善心室充盈情況。RCM 心房增大后容易造成心房顫動(dòng)，應(yīng)用β受體阻滯劑可以更為有效地控制心室率。RCM 患者心房顫動(dòng)時(shí)具有極高的心房?jī)?nèi)血栓形成和外周動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，目前 RCM 臨床治療的專(zhuān)家建議對(duì)于所有心房增大的RCM患者，推薦積極的長(zhǎng)期口服抗凝治療。部分終末期RCM 患者可考慮心臟移植。

綜上所述，RCM 常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，具有相關(guān)基因改變。如果能夠明確其家族基因變異可以幫助確診并篩查尚無(wú)癥狀的家庭成員。心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查診斷RCM的敏感性較高，而超聲心動(dòng)圖的特異性更為出色。在臨床診斷中應(yīng)避免因患者的非特異性 ST-T 改變而誤診為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，因?yàn)镽CM的發(fā)病年齡往往早于冠心病。亦應(yīng)避免超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)患者心房增大而輕易診斷為擴(kuò)張性心肌病，因?yàn)镽CM患者的左心室內(nèi)徑和射血分?jǐn)?shù)一般在正常范圍。臨床上最為困難的是RCM與縮窄性心包炎的鑒別診斷，如果超聲心動(dòng)圖無(wú)心包增厚、粘連表現(xiàn)，胸部CT無(wú)心包鈣化、增厚跡象，仍提示RCM 可能性大，必要時(shí)可進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查。家族性RCM 具有很高的死亡率和致殘率，預(yù)后不佳，藥物治療要加強(qiáng)對(duì)心室率的控制以改善心室充盈期，同時(shí)對(duì)于高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者予以積極的口服抗凝治療。

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Analysis of Clinical Characteristics in Patients With Familial Restrictive Cardiomyopathy

WU Wei, ZHANG Shu-yang, YAN Xiao-wei, FAN Zhong-jie, CHEN Wei,
YANG Ming, RUAN Yan-ping.

Department of Cardiology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100730), China Corresponding Author: ZHANG Shu-yang, Email: shuyangzhang103@yahoo.com.cn

Objective: To investigate the clinical characteristics, diagnostic strategy and the mode of inheritance in patients with familial restrictive cardiomyopathy (RCM).Methods: We studied 15 patients from 2 RCM families and particularly focused on 6 patients for their electrocardiogram (ECG) and echocardiography findings for exploring the clinical and inheritance characters of RCM.Results: The mode of inheritance in all 15 RCM patients presented as autosomal dominant. The symptom onset was usually at the young age and the death was more at the young/middle age. 6 patients had sudden death and 1 died for heart failure. All living patients showed abnormal electrocardiogram findings as non-specific ST-T changes at the early stage and atrial fibrillation at late stage. Echocardiography showed the enlargement of both atriums with restrictive diastolic dysfunction.Conclusion: The familial RCM is a rare heart disease with autosomal dominant inheritance. It usually happens at the young/middle age with the major clinical manifestations as cardiac sudden death and diastolic heart failure. Genetic screening test may help RCM diagnosis and find asymptomatic patients at the early stage.

Restrictive cardiomyopathy; Familial; Diastolic function; Sudden death

2012-11-05)

（編輯：漆利萍）

100730 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 心內(nèi)科

吳煒 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向：冠心病介入及遺傳性心血管疾病 Email：camsww@hotmail.com

張抒揚(yáng) Email：shuyangzhang103@yahoo.com.cn

R541

A

1000-3614（2013）03-0203-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.013

方法：對(duì) 2 個(gè)家系 15 例 RCM 患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，重點(diǎn)觀察其中 6 例患者的心電圖和超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)，討論家族性 RCM 患者的臨床及遺傳特點(diǎn)。

結(jié)果：2 個(gè) RCM 家系 15 例患者，遺傳方式表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。發(fā)病年齡多為青年，死亡年齡以青中年多見(jiàn)，6例猝死，1 例因心力衰竭死亡。所有存活患者均存在心電圖異常，早期表現(xiàn)為非特異性 ST 段及 T 波變化，后期出現(xiàn)心房顫動(dòng)。超聲心動(dòng)圖檢查多提示雙心房增大和限制性舒張功能障礙。

結(jié)論：家族性 RCM 較為罕見(jiàn)，其遺傳學(xué)特點(diǎn)可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。臨床上多見(jiàn)中青年發(fā)病和死亡，主要臨床表現(xiàn)為心源性猝死和舒張性心力衰竭，心電圖表現(xiàn)為心房顫動(dòng)和非特異性 ST-T 改變，超聲心動(dòng)圖有其特殊表現(xiàn)?；?qū)W篩查有助于確診患者和早期診斷無(wú)癥狀患者。