孫武銘

阿托伐他汀在老年慢性阻塞性肺病患者急性加重期的保護(hù)作用

孫武銘

近年來(lái)，他汀類藥物作為降脂藥在心血管疾病中得到廣泛應(yīng)用,具有降壓、非特異性抗炎和抗感染作用。我們?cè)谥委熇夏曷宰枞苑尾〖毙约又仄冢╝cute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）合并心血管疾病患者的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀使用者似乎更受益，故進(jìn)行了臨床對(duì)比觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010-01—2011-07本科AECOPD呼吸衰竭住院患者100例,入選前常規(guī)告知患者或家屬試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn),并簽署試驗(yàn)知情同意書。入選患者的病史、體檢、X線胸片或胸部CT檢查、肺功能檢查及其他輔助檢查均符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn),急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息等癥狀變化而定義[1]。所有患者PCO2均＞50mmHg，包括需要呼吸興奮劑或需有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)支持通氣的患者。所有患者采用抽簽法分為兩組：實(shí)驗(yàn)組50例，男32例，女18例，65～90（76±14.5）歲；病程10～40（25.7±17.1）年。氣管插管7例，無(wú)創(chuàng)通氣15例；對(duì)照組50例，男35例，女15例，64～85（70.4±7.4）歲；病程12～40（24.6±16.7）年。氣管插管6例，無(wú)創(chuàng)通氣18例。兩組性別、年齡、病程均相似，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝酶3倍以上增高、肌酸激酶明顯增高，出現(xiàn)橫紋肌溶解或肌病。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法及療程 所有患者均常規(guī)給予吸氧、平喘、祛痰等對(duì)癥支持治療,糖皮質(zhì)激素口服3～7d或靜脈注射以減輕炎癥反應(yīng)，并逐漸減量停藥（療程10～14d），酌情使用呼吸興奮劑，必要時(shí)與機(jī)械支持通氣治療。采用雙盲法,實(shí)驗(yàn)組不論患者有無(wú)血脂異常，均給予阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，美國(guó)輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品）10mg，每晚1次口服；對(duì)照組予類似形狀安慰劑。治療前常規(guī)痰培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)。根據(jù)病情經(jīng)驗(yàn)抗生素使用，并據(jù)痰培養(yǎng)加藥敏和臨床治療反應(yīng)調(diào)整方案。

1.2.2 觀察項(xiàng)目 逐日觀察并記錄患者的癥狀、體征變化。治療開始前、療程結(jié)束后檢查血常規(guī)、CRP、血?dú)?、B型腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肝腎功能、血脂和X線胸片或胸部CT。治療第7天復(fù)查以上項(xiàng)目。觀測(cè)不良反應(yīng),包括發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、處理經(jīng)過(guò)和轉(zhuǎn)歸，判斷其與用藥的關(guān)系。計(jì)算兩組平均住院床日及住院期間的病死率，并進(jìn)行比較。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn) 患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),如橫紋肌溶解，肌酸磷酸激酶水平明顯升高、過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重肝腎功能損害等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者住院當(dāng)天及第7天的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查比較 見表1。

表1 兩組患者住院當(dāng)天及第7天的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查比較

由表1可見，兩組患者入組前及治療7d后，BNP及LDL均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＜0.05)。

2.2 臨床療效 實(shí)驗(yàn)組死亡3例，病死率為6%,對(duì)照組死亡14例，病死率為28%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.575，P＜0.01）。兩組平均住院床日分別為（16.6±5.3）、（19.2±10.1）d，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-0.614，P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組在治療過(guò)程中未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

以往COPD患者因長(zhǎng)期消耗，負(fù)氮平衡明顯，消瘦顯著，大多不存在高脂血癥。但近年來(lái)，隨著生活水平的提高合并代謝異常的患者顯著增多，我們發(fā)現(xiàn)這些同時(shí)使用他汀類降脂藥的患者生存率似乎高于單純AECOPD患者。故設(shè)計(jì)了本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，來(lái)探討阿托伐他汀在AECOPD患者住院期間的使用是否獲益。目前他汀類藥物廣泛在心腦血管疾病中使用，其心血管保護(hù)作用有目共睹，尤其是著名的4S研究[2]和CARE試驗(yàn)[3]。早期的冠心病研究顯示TC水平下降10%即可獲益，首要目標(biāo)是降低LDL-C水平。故本研究為減少相關(guān)不良反應(yīng)，采用低劑量治療。從結(jié)果上看對(duì)TC、TG的影響不大，但兩組LDL治療7d后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也從側(cè)面驗(yàn)證了低劑量阿托伐他汀即有明顯調(diào)脂療效。近年來(lái)他汀類藥物被認(rèn)為可能具有超越降TC之外的抗高血壓、心力衰竭、心律失常、感染性疾病等多種作用（即多效性）[4-7]，被一些學(xué)者稱為萬(wàn)能藥。他汀類可能通過(guò)調(diào)脂/抗炎及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)力抗炎機(jī)制，有助于內(nèi)皮功能及維持血管內(nèi)皮的完整性[8]。而血管內(nèi)皮完整性的破壞是某些感染性疾?。ㄈ缇Y、敗血癥）發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。在AECOPD患者中炎癥反應(yīng)并不只局限在肺部，也可導(dǎo)致全身不良反應(yīng),有效抗感染及減輕炎癥反應(yīng)治療是第一位的。但本研究中反應(yīng)炎癥的指標(biāo)CRP在兩組治療前后均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能因?yàn)槌Ｒ?guī)全身使用皮質(zhì)激素掩蓋了他汀類對(duì)其的影響，也可能為劑量不足所致，需要進(jìn)一步研究。他汀類具有的抗心律失常作用，還沒有得到廣泛肯定。但AVID研究結(jié)果顯示，他汀治療可使室性心動(dòng)過(guò)速和或心室顫動(dòng)復(fù)發(fā)率降低60%（P=0.003）。他汀類可以通過(guò)降低惡性心律失常發(fā)生，以減少突發(fā)事件病死率。而AECOPD患者絕大多數(shù)存在水電解紊亂及酸堿失衡，極易誘發(fā)惡性心律失常。在本研究中，使用阿托伐他汀的患者住院期間病死率得到明顯下降，我們推測(cè)與之相關(guān)。

綜上所述，他汀類可能通過(guò)穩(wěn)定血管內(nèi)皮達(dá)到抗感染、抗心律失常、改善心功能來(lái)減少住院期間COPD患者病死率，因此我們建議在無(wú)禁忌證住院患者中常規(guī)使用小劑量阿托伐他汀。希望我們的臨床觀察能引起同道關(guān)注并得到進(jìn)一步研究。

[1] 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組．慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(草案)[J]．國(guó)際呼吸雜志，2012,32（22）:1681-1691．

[2] Kjekshus J,Pedersen T R．The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group．Randomized trail of lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group(4S)[J]．Lancet,1994,344:1383-1389．

[3] Sacks F M,Pfeffer M A,Moye L A,et al．The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels．Cholesterol and Recurrent Events Trial investigationtors[J]．N Engl J Med,1996,339:1001-1009．

[4] Dawe D E,Ariyarajah V,Khadem A．Is there a role for statins in atrial fibrillation[J]．Pacing and Clinical Electrophysiology,2009, 32(8):1063-1072．[5] Ridker P M,Danielson E,Fonseca F A,et al．Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J]．N Engl J Med,2008,35(21):2195-2207．

[6] Kulik A,Singh J P,Levin R,et al．Association between statin use and the incidence of atrial fibrillation following hospitalization for coronary artery disease[J]．Am J Cardiol,2010,105(12):1655-1660．

[7] Prandin M G,Cicero A F,Dormi A,et al．Prospective evaluation of the effect of statins on blood pressure control in hypertensive patients in clinical practise[J]．Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010, 20(7):512-518．

[8] 胡大一,馬長(zhǎng)生,郭藝芳,等．心臟病學(xué)實(shí)踐[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:505-510．

2012-07-05）

（本文編輯：沈昱平）

●病例報(bào)告

312030 紹興，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬紹興醫(yī)院呼吸內(nèi)科