陳俊　陶慶松　龐林榮　李暉　徐彩虹　黃佳　鄭宏瑜　楊成

低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注在晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療中的應(yīng)用

陳俊陶慶松龐林榮李暉徐彩虹黃佳鄭宏瑜楊成

目的觀察一線誘導(dǎo)化療后低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注維持化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性。方法對收治的66例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，采用吉西他濱1 000mg/m2（第1、8天）聯(lián)合順鉑75mg/m2（分3d使用）方案誘導(dǎo)化療，21d為1個周期。4個周期后有效或穩(wěn)定的36例按2:1隨機(jī)分為維持組（24例）和觀察組（12例），維持組予低劑量吉西他濱（250mg/m2）6h持續(xù)靜脈滴注，第1、8天使用，21d為1個周期，維持至疾病進(jìn)展或患者對化療毒性不能耐受。觀察組停止化療，觀察直至疾病進(jìn)展。結(jié)果維持組和觀察組至疾病進(jìn)展時間（TTP）分別為6．2個月和4．8個月（P=0．039）；中位總生存時間分別為13．1個月和10．8個月（P=0．667）。維持化療不良反應(yīng)較輕微，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞、血小板數(shù)降低、貧血及惡心、嘔吐。結(jié)論常規(guī)劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化療后序貫低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注維持化療安全、有效，應(yīng)可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量行研究是否有總生存時間的獲益。

非小細(xì)胞肺癌/維持化療低劑量吉西他濱

目前，每年有超過100萬的患者死于肺癌或肺癌引起的相關(guān)疾病。在美國，肺癌的5年生存率僅為15.8%[1]。肺癌中大約87%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），且發(fā)現(xiàn)時大部分已屬晚期[2-3]，僅能進(jìn)行姑息化療。而目前以鉑類為主的兩藥聯(lián)合的肺癌一線化療及一線化療后維持治療似乎進(jìn)入了平臺期。吉西他濱是第三代的抑制DNA合成的抗代謝類藥物，1998年開始FDA批準(zhǔn)用于肺癌的治療，是目前晚期NSCLC化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥之一。其標(biāo)準(zhǔn)用量為1 250mg/m2半小時靜脈滴注。吉西他濱藥代動力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，由于該藥對細(xì)胞具有周期特異性，延長輸注時間可以提高其抗腫瘤活性，從而降低藥物劑量。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吉西他濱劑量為300mg/ m2時，患者能耐受最大的輸注時間為6h，最主要的毒性反應(yīng)為白細(xì)胞減少[4]。國內(nèi)外已有多個臨床研究證實(shí)，低劑量吉西他濱延時輸注對惡性淋巴瘤、乳腺癌及NSCLC等均有效[5-8]。本研究采用低劑量吉西他濱維持持續(xù)靜脈滴注，對晚期NSCLC進(jìn)行維持化療，觀察其療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　對象和方法

1.1對象2008-03—2009-10我科收治經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的晚期NSCLC患者66例，其中男41例，女25例，年齡32～73（54.0±2.5）歲；鱗癌30例，腺癌35例，大細(xì)胞癌1例；Ⅲb期19例，Ⅳ期47例；既往接受過手術(shù)者14例，接受過放療者6例；15例患者的受累器官為3個或更多。所有患者均有可測量的病灶，預(yù)計(jì)生存＞3個月?；颊呓邮?個周期常規(guī)劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑方案誘導(dǎo)化療（吉西他濱1 000mg/m2第1、8天，于30min內(nèi)給藥；順鉑75mg/m2分3d給藥，每21d為1個周期）。4周期誘導(dǎo)化療后，對部分緩解（PR）及穩(wěn)定（SD）并且未接受放療或其他治療的36例患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法按2∶1隨機(jī)分為維持組和觀察組。維持組24例（PR 9例，SD 15例）中男14例，女10例；年齡35～70歲，中位年齡56歲；鱗癌12例，腺癌12例；Ⅲb期8例，Ⅳ期16例；受累器官≈3個6例。觀察組12例（PR 5例，SD 7例）中男7例，女5例，年齡58～73歲，中位年齡54歲，鱗癌5例，腺癌7例，Ⅲb期4例，Ⅳ期8例，受累器官≈3個4例。

1.2維持治療方法維持組接受吉西他濱250mg/m26h持續(xù)靜脈滴注，第1、8天使用，21d為1周期，直至疾病進(jìn)展或化療毒副反應(yīng)不能耐受。觀察組停止繼續(xù)化療予以觀察，直至疾病進(jìn)展?；煏r常規(guī)應(yīng)用止吐藥物，白細(xì)胞下降者給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持治療。

1.3療效、不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)及隨訪按實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版），分完全緩解（CR）、PR、SD或進(jìn)展（PD）。已取得CR、PR的患者應(yīng)在相距至少4周后再做臨床和或影像學(xué)檢查。不良反應(yīng)的評價按WHO1981年制定的抗癌藥物急性和亞急性分級標(biāo)準(zhǔn)，分0～Ⅳ度。主要觀察指標(biāo)：疾病進(jìn)展時間（TTP），次要觀察指標(biāo)：有效率（ORR，包括CR、PR和SD），總生存期（OS）及毒性反應(yīng)。TTP的定義為：首次化療時間至首次觀察到疾病進(jìn)展之間的時間間隔。對所有患者采用電話隨訪及信訪，末次隨訪時間2011-10，隨訪率100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1近期療效

2.1.1分組前近期療效誘導(dǎo)化療期中有4例患者化療1周期后拒絕化療退出，故進(jìn)行誘導(dǎo)化療期ORR分析的可評估患者為62例。4周期誘導(dǎo)化療后，CR為0，PR為16例，ORR為25.8%（16/62）。疾病穩(wěn)定26例（41.9%），患者PD 18例（29%），2例患者緩解情況不能評估。

2.1.2分組后近期療效隨機(jī)分組時，維持組和觀察組的緩解率分別為37.5%和41.6%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.809）。維持治療期內(nèi)，維持組和觀察組的ORR分別為54.1%（CR 0例，PR 13例，SD 11例）和50.0%（CR0例，PR6例，SD5例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.813）。

2.2遠(yuǎn)期療效

2.2.1TTP維持組和觀察組中位隨訪時間分別為22個月和18個月。維持組和觀察組的TTP分別為6.2個月（95%CI為5.5～8.2個月）和4.8個月（95%CI為3.3～6.7個月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039），見圖1。

圖1　維持與觀察組TTP比較

2.2.2OS維持組的整體中位OS為13.1個月（95%CI為12.2～17.6個月），觀察組整體中位OS為10.8個月（95%CI為10.2～16.7個月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.667），見圖2。

2.3治療完成情況患者接受誘導(dǎo)化療的中位周期數(shù)為4（1～4）。接受吉西他濱低劑量維持化療的中位周期數(shù)為6（2～19）。誘導(dǎo)化療期和維持治療期的治療周期延遲率分別為30.2%（56/185）和10.2%（16/156），主要原因?yàn)檠簩W(xué)毒性。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況誘導(dǎo)化療期62例患者及維持組維持化療期24例患者的不良反應(yīng)評估 見表1。

由表1可見，兩種患者總體不良反應(yīng)尚輕微，中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少及惡心、嘔吐為最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要發(fā)生在化療期，其中2例患者發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，1例患者需輸注血小板干預(yù)。維持化療期3級和4級毒性反應(yīng)少見，無粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，1例患者輸注血小板。

圖2　維持組與觀察組OS比較

表1　兩種患者3～4級毒性反應(yīng)情況[例（%）]

3　討論

在晚期的NSCLC中，第三代化療藥物的一線化療療效在20%～40%，中位生存時間8～10個月，療效不盡理想[9]。而二線治療的有效率＜10%。且由于臨床情況的惡化等原因能接受二線治療的患者比例只有近50%[10]。為了提高肺癌的治療效果，一線化療后維持治療的模式當(dāng)前受到關(guān)注。肺癌的維持治療主要有3種方式：（1）延長原化療方案的使用周期，或者如果可能一直用到進(jìn)展；（2）繼續(xù)使用原有效化療方案中非鉑類藥物；（3）轉(zhuǎn)換成和原化療方案不同的藥物維持。Day模型顯示，大多數(shù)敏感化療藥物可以作為鞏固化療藥物使療效達(dá)到最優(yōu)化[11]。支持使用第二種維持治療的方式。Brodowicz等曾經(jīng)進(jìn)行過GP方案誘導(dǎo)后臨床獲益的患者用吉西他濱1 250mg/m2第1、8天維持化療的Ⅲ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)吉西他濱單藥維持較最佳支持治療明顯延長了總體TTP（6.6個月vs5.0個月，P＜0.001），并能延緩癥狀的惡化，中位總生存OS（13個月vs11個月，P=0.195）。但因?yàn)?～4級毒性反應(yīng)22%的化療周期需要延遲，維持治療期20%的患者需要輸血[12]。如何進(jìn)一步減少毒性成為研究的焦點(diǎn)。吉西他濱的藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱需在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的作用，轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物雙氟三磷酸脫氧胞苷（dFd-CTP）才能發(fā)揮抗腫瘤作用[5-7]。dFd-CTP的生成包括幾個酶促反應(yīng)，其中脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶是dFd-CTP在細(xì)胞內(nèi)累積的限速酶[13-17]。脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶在吉西他濱血藥濃度達(dá)到15～20μmol/L時已達(dá)到飽和。而吉西他濱1 000mg/m2半小時輸注的血藥濃度在大多數(shù)時間超過了脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的飽和濃度，此時再增高吉西他濱的血藥濃度也不能增加dFd-CTP的生成[18]，通過延長滴注時間可增加dFd-CTP的生成從而提高吉西他濱的抗腫瘤活性。

Veerman等[19]基于吉西他濱的藥代動力學(xué)研究，在鼠腫瘤模型上進(jìn)行了一項(xiàng)吉西他濱低劑量持續(xù)靜脈滴注和常規(guī)劑量半小時靜脈滴注，比較兩者抗腫瘤活性的基礎(chǔ)研究。研究結(jié)果表明延長時間輸注較常規(guī)輸注有更高的抗腫瘤活性，且毒性更小，在血藥濃度的監(jiān)測上，持續(xù)靜脈滴注的吉西他濱血藥濃度維持時間也明顯長于常規(guī)注射。Pollera等[4]的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)只要延長吉西他濱的輸注時間，即使是300mg/m2的劑量吉西他濱也一樣有抗腫瘤活性。而另有國外學(xué)者報(bào)道應(yīng)用吉西他濱6h持續(xù)靜脈滴注治療晚期乳腺癌的最大耐受劑量為300mg/m2，療效與常規(guī)劑量相當(dāng)，劑量限制性毒性是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制[5-6]。國內(nèi)熊建萍等[8]也報(bào)道了吉西他濱250mg/m26h維持靜脈滴注在NSCLC一線治療中有效。

基于以上的理論和臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，我們將低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注用于NSCLC的維持治療，結(jié)果維持組的整體TTP為6.2個月，優(yōu)于觀察組的4.8個月（P=0.039），但同樣未觀察到生存期的差別（13.1個月vs 10.8個月，P=0.667）。而毒副反應(yīng)較輕微，患者耐受性良好。維持期因治療毒性導(dǎo)致的治療周期延長率較誘導(dǎo)期更低。雖然本研究病例數(shù)較少，但是研究結(jié)果初步顯示了低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注用于NSCLC患者維持治療的可行性，可以考慮進(jìn)一步開展與吉西他濱常規(guī)劑量維持化療的對照研究。

綜上所述，常規(guī)劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后予以低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注維持化療可以取得一定的療效，毒副反應(yīng)可以耐受，且降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得進(jìn)一步研究。

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Prolonged infusion of low-dose gemcitabine in maintenance treatment for advanced non-small cell lung cancer:a phaseⅡ trial

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of prolonged infusion of low-dose gemcitabine in maintenance treatment for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)after first line regimen．MethodsSixty six patients with stageⅢB/ⅣNSCLC admitted from March 2008 to October 2009 were enrolled．The patients received gemcitabine 1000 mg/m2（d1 and d8）plus cisplatin 25 mg/m2(d1,d2 and d3)every 21 d．Thirty six patients achieving objective response or stable disease following initial gemcitabine plus cisplatin regime were randomized to receive maintenance gemcitabine(continuous injection for 6h with a dose of 250 mg/m2on d1 and d8,every 21d）plus best supportive care(maintenance arm),or best supportive care only (control arm)．ResultsThe time to progress(TTP)throughout the study period was 6．2 and 4．8 months for maintenance and control arms,respectively(P=0．039)．Median overall survival(OS)was 13．1 months for maintenance and 10．8 months for control arms(P=0．667)．The toxicity profile was mild，with neutropenia，thrombocytopenia，anemia，nausea and vomit being most common toxicities．ConclusionMaintenance treatment with low-dose gemcitabine，following first line regime is feasible and it produces significantly longer TTP compare to best supportive care alone．

NSCLC/maintenance chemotherapyLow-doseGemcitabine

2012-08-30）

（本文編輯：楊麗）

315040寧波大學(xué)附屬鄞州人民醫(yī)院腫瘤放化療中心

楊成，E-mail：cjcj992@163.com