金益梅 黃愛(ài)蓉 何時(shí)軍

●臨床研究

sST2在膿毒癥中的變化及臨床意義

金益梅 黃愛(ài)蓉 何時(shí)軍

目的 通過(guò)檢測(cè)膿毒癥患兒血液可溶性ST2（sST2）的水平，探討其在膿毒癥中的臨床意義。 方法 采用ELISA法分別檢測(cè)不同程度膿毒癥患兒血液中sST2的水平。同期將健康體檢的兒童列為對(duì)照組，檢測(cè)其sST2水平。 結(jié)果 sST2濃度在膿毒癥組為（3.64±0.55）pg/dl、膿毒癥伴休克組為（4.38±0.84）pg/dl、膿毒癥伴多臟器損害組（7.23±2.18）pg/dl，正常對(duì)照組為（1.92± 0.67）pg/dl，膿毒癥患兒血液中sST2水平與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）,不同程度膿毒癥患兒的sST2水平差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 sST2參與了全身炎癥反應(yīng)的過(guò)程,且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，檢測(cè)血液中sST2水平可預(yù)測(cè)膿毒癥的嚴(yán)重程度，反映病情變化及預(yù)后。

可溶性ST2膿毒癥 全身炎癥反應(yīng)綜合征

膿毒癥初期臨床表現(xiàn)不具有特異性，容易誤診或漏診，但病情往往進(jìn)展迅速，膿毒癥出現(xiàn)循環(huán)功能障礙稱感染性休克或膿毒性休克[1]，一旦發(fā)生休克將會(huì)導(dǎo)致?lián)尵瘸晒β氏陆担袌?bào)道約5%～30%兒科膿毒癥可進(jìn)展為膿毒性休克，膿毒性休克的病死率為50%～60%[2]。但社區(qū)獲得性膿毒癥并膿毒性休克的病死率超過(guò)院內(nèi)感染者，其原因考慮為社區(qū)獲得性感染容易被忽視[3]。

ST2基因首先于1989年在小鼠成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)在肥大細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞因子中也有表達(dá)[4]。它屬于IL-1受體家族成員，包括可溶性ST2（sST2）蛋白和跨膜性ST2L蛋白。研究表明，sST2的表達(dá)與心力衰竭和心肌梗死有關(guān)[5-6]，但近來(lái)的研究表明sST2還與炎癥性疾病有關(guān)。sST2的濃度因膿毒癥的嚴(yán)重程度而異，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)1～2周，因此可以預(yù)測(cè)膿毒癥的預(yù)后和病死率[7-8]，在臨床上對(duì)膿毒癥的早期干預(yù)起到積極的作用。Dieplinger等[9]表明sST2的穩(wěn)定性良好，可以在-20℃或-80℃環(huán)境中貯存18個(gè)月，有利于臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。采用ELISA法檢測(cè)，符合醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)規(guī)范。本文旨在探討sST2在膿毒癥中的變化及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2011-01—2012-01我院兒童急診、ICU收治的膿毒癥患兒78例，其中男47例，女31例，年齡1個(gè)月～11歲，平均（3.8±1.6）歲。均符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。其中膿毒癥58例，嚴(yán)重膿毒癥并休克12例，嚴(yán)重膿毒癥并多臟器功能不全8例；尿路感染9例，顱內(nèi)感染5例，肺部感染16例，消化道感染13例，血流感染25例，其他部位感染10例（皮膚感染5例，頸部軟組織感染2例，耳道感染2例，肛周膿腫1例）；肝功能損害53例，心功能損害17例，腎功能損害7例，凝血功能異常11例，代謝性酸中毒15例。治愈70例，好轉(zhuǎn)5例，放棄治療1例，死亡2例。選擇門(mén)診體檢的健康兒童10例為對(duì)照組，其中男6例，女4例，年齡3個(gè)月～15歲，平均（4.8±2.3）歲。兩組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05)。

1.2 方法 根據(jù)兒童全身炎癥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，將膿毒癥患兒分為膿毒癥組、膿毒癥伴休克組、膿毒癥伴多臟器功能損害（MODS）組。抽取靜脈血2ml放于無(wú)菌塑料試管中，標(biāo)本于3 000r/min離心5min后，取上清液-80℃冰箱保存，避免反復(fù)凍融。sST2試劑盒購(gòu)自上海博耀生物技術(shù)公司。用ELISA法檢測(cè)血sST2中的含量。實(shí)驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書(shū)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)定出吸光度（OD）值，再根據(jù)各待測(cè)樣本的OD值計(jì)算出相應(yīng)標(biāo)本的樣品含量。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察不同程度膿毒癥患兒及對(duì)照組血液中sST2的水平，檢測(cè)血常規(guī)、CRP、白蛋白、血糖等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以 表示，組間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 各組膿毒癥患兒一般資料比較 見(jiàn)表1。

表1 膿毒癥患兒一般資料比較

由表1可見(jiàn)，各組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血糖、CRP及白蛋白差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）；各組性別、年齡的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2.2 各組膿毒癥患兒sST2濃度比較 sST2濃度膿毒癥組為（3.64±0.55）pg/dl、膿毒癥伴休克組為（4.38±0.84）pg/dl、膿毒癥伴多臟器損害組為（7.23±2.18）pg/dl，對(duì)照組為（1.92±0.67）pg/dl，各組膿毒癥患兒比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），對(duì)照組與膿毒癥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

兒童全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)指任何致病因素作用于機(jī)體所引起的全身炎癥反應(yīng),至少出現(xiàn)下列四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的兩項(xiàng),其中一項(xiàng)為體溫或白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，即白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或下降（非繼發(fā)于化療的白細(xì)胞減少癥），或未成熟嗜中性粒細(xì)胞＞10%[10]。膿毒癥定義為感染加全身炎性反應(yīng),嚴(yán)重膿毒癥定義為膿毒癥并心血管功能障礙、或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、或兩個(gè)及以上的其他器官功能障礙[11]，對(duì)于小嬰兒參照新生兒SIRS標(biāo)準(zhǔn)[12]。

本研究得出兒童膿毒癥的感染部位復(fù)雜，臨床癥狀隱匿，可僅表現(xiàn)為發(fā)熱，對(duì)臨床醫(yī)師能否及時(shí)作出正確的診斷是一大考驗(yàn)。CRP的敏感性高，組織感染后出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間快，檢測(cè)方便，臨床已廣為使用，但CRP在膿毒癥中的檢測(cè)有一定的局限性，不能在小嬰兒中得以體現(xiàn)。休克組病例中＜3個(gè)月的膿毒癥患兒的CRP僅輕度升高。血常規(guī)檢查應(yīng)作為發(fā)熱及反應(yīng)低下患兒首選的項(xiàng)目，對(duì)于體溫反復(fù)、精神軟、面色蒼灰的患兒應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，本組中有5例患兒疾病初期的白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，12h內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性下降，白細(xì)胞及血小板的下降預(yù)示著疾病危重。同時(shí)白蛋白的檢查在臨床中有不可忽視的作用，膿毒癥病例血液中白蛋白下降的比例非常高，感染性休克患兒，低蛋白的發(fā)生率達(dá)76%，平均25g/L[13]，對(duì)于并發(fā)低蛋白血癥的危重患兒，宜補(bǔ)充白蛋白[14]，何時(shí)軍曾有類似報(bào)道[15]。

2005年Schmitz等[16]發(fā)現(xiàn)IL-33是ST2的特異性配體。ST2是Th2細(xì)胞的穩(wěn)定標(biāo)記物，Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4（5、10、13）等抗炎因子[17]，促進(jìn)抗體產(chǎn)生,介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，最近研究認(rèn)為IL-33可以與ST2L結(jié)合，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而參與機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)。ST2L在TLR信號(hào)中起著重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用。膿毒癥最初可能以炎癥介質(zhì)增加為特征，但隨著膿毒癥的持續(xù)，病情將向著抗炎免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變。膿毒癥患兒有免疫抑制的特征，包括遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)的消失，不能清除的感染和易感醫(yī)院內(nèi)感染；免疫抑制還表現(xiàn)在對(duì)細(xì)菌源性細(xì)胞免疫的低反應(yīng)性。Kakkar等[18]的研究表明，IL-33/ST2信號(hào)通路參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，是各種炎性疾病的潛在介質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在老鼠體內(nèi)注射重組sST2-Fc結(jié)合蛋白或sST2載體可減輕肝臟或心臟的缺血再灌注損傷，并能減輕肺部的炎癥反應(yīng)。其機(jī)制考慮sST2在免疫調(diào)節(jié)中起到一定的作用。由此可見(jiàn)，sST2不僅參與了炎癥反應(yīng)過(guò)程，同時(shí)也可以反應(yīng)心肺功能。本研究表明，膿毒癥組患兒血液中sST2的水平明顯高于對(duì)照組，且濃度高低與疾病的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。由于sST2濃度在心肺病變患兒中升高，故膿毒癥伴MODS組，其sST2的濃度明顯升高。因此我們推斷sST2水平在膿毒癥中升高，其濃度的高低及持續(xù)時(shí)間可以反應(yīng)疾病的嚴(yán)重性及預(yù)測(cè)病死率。從而通過(guò)檢測(cè)膿毒癥患兒sST2濃度，提高對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患兒的認(rèn)識(shí)，并進(jìn)行早期的干預(yù)和治療。

總之，本研究顯示，sST2的濃度因膿毒癥的嚴(yán)重程度而異，IL-33/ST2信號(hào)通路介導(dǎo)的生物學(xué)活性參與了以Th2細(xì)胞為主的炎癥過(guò)程，IL-33與ST2L的結(jié)合可顯著增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和病理學(xué)改變。因此檢測(cè)sST2聯(lián)合血常規(guī)及CRP在膿毒癥中有一定的臨床價(jià)值，其濃度水平與疾病的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，對(duì)膿毒癥的早期判斷及嚴(yán)重程度判斷有一定的意義。

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Blood sST2levels in children with sepsis and its clinical significance

JIN Yimei,HUANG Airong,HE Shijun.Department of Emergen-

cy,The Yuying Children's Hospital Affiliated of Wenzhou Medical College,Wenzhou 325027,China

【 Abstract】Objective To investigate the blood soluble somatostatin2(sST2)levels in children with sepsis and its clinical significance. Methods Blood levels of sST2were detected with ELISA in the children with varying degrees of sepsis.At the same time the healthy children served as control group. Results The concentrations of blood sST2were (3.64±0.55)pg/dl in sepsis group,(4.38±0.84)pg/dl in sepsis with shock group,(7.23±2.18)pg/dl in sepsis with MODS group and(1.92±0.67)pg/dl in normal control group,respectively (P＜0.01). Conclusion The blood sST2levels can be used as indicator for the severity and prognosis of sepsis in children.

Solute ST2Spesis Systemic inflammatory response syndrome

2012-08-16）

（本文編輯：馬雯娜）

溫州市科技局課題（Y2012057）

325027 溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院急診科通信作者：金益梅，E-mail:wzjym0577@sina.com