王晉榮 祝海燕 徐艷

A型肉毒毒素顱周肌肉注射治療慢性偏頭痛臨床觀察

王晉榮 祝海燕 徐艷

目的 觀察A型肉毒毒素(BTX-A)治療慢性偏頭痛的臨床療效和不良反應(yīng)。 方法 101例慢性偏頭痛患者隨機(jī)分為BTX-A組和對(duì)照組，分別于治療前、治療后1、2、3、6個(gè)月進(jìn)行頭痛影響測(cè)驗(yàn)（HIT-6）評(píng)分，在治療前、治療后3、6個(gè)月進(jìn)行偏頭痛致殘?jiān)u定量表(MIDAS)評(píng)估，比較兩組之間的HIT-6、MIDAS及止痛藥物使用量。 結(jié)果 BTX-A組治療后HIT-6評(píng)分和MIDAS評(píng)分與對(duì)照組比較均有明顯改善（P＜0.05或0.01），止痛藥物的使用較對(duì)照組明顯減少（P＜0.01），療效可維持6個(gè)月，且不良反應(yīng)輕微。 結(jié)論 BTX-A顱周肌肉注射治療慢性偏頭痛效療顯著，不良反應(yīng)輕微。

慢性偏頭痛 A型肉毒毒素 治療

Chronic migraine Botulinum toxin type A Treatment

偏頭痛（migraine）是臨床上常見(jiàn)的頭痛性疾病，是世界范圍內(nèi)最容易影響日常生活和工作的疾病之一，高發(fā)于中青年，以女性為多，女∶男=4∶1，全球患病率約為12%[1]。其中慢性偏頭痛是指在沒(méi)有藥物過(guò)度使用的情況下，至少3個(gè)月偏頭痛發(fā)作每月≥15d,其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、工作效率、社會(huì)活動(dòng)和家庭生活，對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。近年，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）作為一種治療慢性偏頭痛的新型藥物療效顯著，不良反應(yīng)輕微、短暫，但國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。近年來(lái)，我們應(yīng)用BTX-A顱周肌肉注射治療51例慢性偏頭痛，取得較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2007年6月至2011年12月在我科就診的符合慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的101例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的設(shè)計(jì)原則分為BTX-A組和對(duì)照組。BTX-A組51例，男10例，女41例，年齡19～62（43.7±7.8）歲；病程1～17（5.4±1.4）年。其中，有先兆偏頭痛7例，無(wú)先兆偏頭痛44例；頭痛影響測(cè)驗(yàn)（headache impact test，HIT-6）評(píng)分[2]66.25±8.46）分，偏頭痛致殘?jiān)u定量表（migraine disability assessment，MIDAS）評(píng)分[1]38.18±30.68）分。對(duì)照組50例，男10例，女40例，年齡17～59（42.8±10.3）歲；病程1.5～20（4.7± 1.9）年。其中，有先兆偏頭痛6例，無(wú)先兆偏頭痛44例；HIT-6評(píng)分（65.53±9.80）分，MIDAS評(píng)分（36.26±30.83）分。兩組資料性別、年齡、病程等一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合國(guó)際頭痛分類委員會(huì)于2006年修訂的慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-Ⅱ）；（2）常規(guī)進(jìn)行全面的體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，必要的實(shí)驗(yàn)室檢查和特殊的輔助檢查如頭顱CT和MRI以及腰椎穿刺腦脊液檢查等，排除繼發(fā)性頭痛；（3）6個(gè)月內(nèi)未參加其他藥物試驗(yàn)；（4）知情同意；（5）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3 方法 BTX-A組：采用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)BTX-A（衡力R，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037）凍干結(jié)晶，每支100U，用0.9%氯化鈉溶液稀釋至25U/ml，用1ml皮試用注射器進(jìn)行顱周肌注，BTX-A注射位點(diǎn)采用固定位點(diǎn)與隨機(jī)位點(diǎn)相結(jié)合，其中固定位點(diǎn)為雙側(cè)前額、顳部及枕部各3個(gè)點(diǎn)，間隔1～2cm，隨機(jī)位點(diǎn)根據(jù)不同的疼痛部位而定；每點(diǎn)注射2.5U，注射劑量總量為25～100U[3]。對(duì)照組：按相同方法每個(gè)位點(diǎn)注射0.9%氯化鈉溶液0.1ml，總劑量1～2ml。試驗(yàn)期間不予預(yù)防性用藥，但偏頭痛急性發(fā)作時(shí)可予口服止痛藥 [主要為非甾體抗炎藥（包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等及其復(fù)方制劑）或曲坦類藥物]。所有患者在注射治療后6個(gè)月內(nèi)作好頭痛日記，作為統(tǒng)計(jì)分析與療效評(píng)定的根據(jù)，并由1位不知實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的專職醫(yī)師在注射治療前、治療后1、2、3、6個(gè)月進(jìn)行統(tǒng)一隨訪（采取電話或復(fù)診的形式），分別在治療前、治療后1、2、3、6個(gè)月進(jìn)行HIT-6評(píng)分，在治療前、治療后3、6個(gè)月進(jìn)行MIDAS評(píng)分，比較兩組各階段的HIT-6評(píng)分、MIDAS評(píng)分以及服用止痛藥的病例數(shù)或每月使用止痛藥的數(shù)量，評(píng)定偏頭痛發(fā)作情況變化及治療引起的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件，測(cè)得計(jì)量資料采用表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HIT-6評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后HIT-6評(píng)分比較（分）

由表1可見(jiàn)，BTX-A組治療后各階段HIT-6評(píng)分與同組治療前及對(duì)照組同期比較均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后MIDAS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后MIDAS評(píng)分比較（分）

由表2可見(jiàn)，BTX-A組治療后各階段MIDAS評(píng)分與同組治療前及對(duì)照組同期比較均有非常顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 兩組患者使用止痛藥病例數(shù)比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者使用止痛藥病例數(shù)比較[例（%）]

由表3可見(jiàn)，BTX-A組患者注射BTX-A后，頭痛發(fā)作時(shí)需使用止痛藥的例數(shù)明顯減少，在治療后各階段與同組治療前及對(duì)照組同期比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 兩組患者人均每月使用止痛藥數(shù)量比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者人均每月使用止痛藥數(shù)量比較（片）

由表4可見(jiàn)，BTX-A組患者注射BTX-A后頭痛發(fā)作時(shí)需使用的止痛藥數(shù)量明顯減少，在治療后各階段與同組治療前及對(duì)照組同期比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.5 不良反應(yīng) BTX-A組治療后，出現(xiàn)局部輕微腫脹1例，注射部位疼痛1例，皺眉無(wú)力2例，抬頭乏力1例，眼瞼下垂1例，未作處理，持續(xù)數(shù)天至2周恢復(fù)，無(wú)明顯全身不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.8%。對(duì)照組注射后暈針1例，局部輕微脹痛3例，注射部位皮下瘀血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.0%。兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

肉毒毒素是由厭氧的肉毒梭菌產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素。1985年有學(xué)者注意到肉毒毒素（BTX）在治療頭頸部肌張力障礙的同時(shí)，對(duì)患者伴有的疼痛也有顯著的止痛作用，此后BTX治療各種疼痛有效的報(bào)道日益增多[4]。根據(jù)毒素抗原的不同，BTX可分為A、B、C、D、E、F和G七型[5]。Binder等[6]在用BTX-A治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及除皺美容時(shí)發(fā)現(xiàn)BTX-A肌肉注射能改善偏頭痛癥狀，從此BTX-A治療偏頭痛的研究陸續(xù)開(kāi)展。早期一些試驗(yàn)提示BTX-A注射可能對(duì)偏頭痛有預(yù)防性作用，雖然對(duì)所有7項(xiàng)對(duì)照研究的系統(tǒng)分析未能顯示其療效優(yōu)于安慰劑，但對(duì)慢性偏頭痛的預(yù)防性研究結(jié)果卻提示有效[7]。本研究也提示BTX-A能明顯降低慢性偏頭痛患者的HIT-6評(píng)分及MIDAS評(píng)分，對(duì)防治慢性偏頭痛療效顯著。

BTX治療偏頭痛的可能機(jī)制包括：（1）作用于肌梭γ傳出神經(jīng)，改變偏頭痛發(fā)生器的感覺(jué)反饋；（2）作用于神經(jīng)纖維使感受傷害的配體受到阻滯；（3）打破偏頭痛的循環(huán)；（4）降低P物質(zhì)和參與疼痛傳播的其他配體的釋放[3,8-9]。采用疼痛點(diǎn)或扳機(jī)點(diǎn)與固定點(diǎn)相結(jié)合的方法注射BTX-A治療和預(yù)防偏頭痛可提高療效，偏頭痛的發(fā)作頻率、發(fā)作嚴(yán)重程度減少50%以上，患者對(duì)止痛藥物的需求減少，MIDAS評(píng)分下降，多次治療后有效率達(dá)91%，優(yōu)良率75%[4]。本組結(jié)果與之相似。

臨床上BTX-A用于偏頭痛治療的常用劑量是25～100U，而B(niǎo)TX-A的中毒劑量是其30～120倍[10]，目前大量臨床研究均未發(fā)現(xiàn)BTX-A治療引起全身性或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只有少部分患者出現(xiàn)了諸如眼瞼下垂、復(fù)視、注射部位無(wú)力、眉毛下垂、注射部位疼痛及瘀斑等較輕微、短暫的不良反應(yīng)。本組中1例出現(xiàn)局部輕微腫脹，1例注射部位疼痛，2例皺眉無(wú)力，1例抬頭乏力，1例眼瞼下垂，均未作處理，持續(xù)數(shù)天至2周恢復(fù)。由此可見(jiàn)，BTX-A治療慢性偏頭痛療效顯著，不良反應(yīng)小，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（3～6個(gè)月），可作為治療慢性偏頭痛的一種新藥，應(yīng)用前景廣泛，值得進(jìn)一步研究推廣。

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2012-07-23）

（本文編輯：沈昱平）

324000 衢州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬衢州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（王晉榮、徐艷），臨床藥學(xué)科（祝海燕）

王晉榮，E-mail：jswjr_9163@sina.com

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse effects of botulinum toxin type A (BTX-A)in treatment of chronic migraine.Methods One hundred and one patients with chronic migraine were randomly divided into BTX-A group and control group.The headache impact test(HIT-6)scores were measured at 0,1,2,3 and 6 months after treatment,and the migraine disability assessment scale (MIDAS)scores were measured at 0,3 and 6 months after treatment.HIT-6 scores,MIDAS scores and the use of analgesics were compared between the two groups. Results There were significant differences in HIT-6 scores(P＜0.05)and MIDAS scores(P＜0.01)between the two groups.The doses of analgesics in BTX-A group were reduced significantly (P＜0.01).The therapeutic effect of BTX-A lasted for 6 months,and no obvious adverse effects were observed. Conclusion Pericranial intramuscular injection of BTX-A is an effective and safe therapeutic method for chronic migraine.