狄輝

飲酒與口腔鱗狀細(xì)胞癌關(guān)系的Meta分析

狄輝

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）在東亞，南亞，拉丁美洲地區(qū)較為常見，30%東亞人的乙醛脫氫酶基因2（ALDH2）存在缺乏或，這一現(xiàn)象被認(rèn)為導(dǎo)致酒精代謝產(chǎn)物乙醛在體內(nèi)較長時間的蓄積，與東亞人群多發(fā)的口腔，上消化道腫瘤有一定的關(guān)系。研究表明，OSCC占全身惡性腫瘤的第六位，每年口腔鱗癌的患病率大約為64.4萬，其中有20萬左右因口腔鱗癌死亡，近30多年來其5年生存率無明顯提高[1-2]。由于鱗癌的早期特征并不明顯，常常僅表現(xiàn)為局部的紅腫、潰瘍，導(dǎo)致許多口腔鱗癌患者在出現(xiàn)明顯腫塊，疼痛甚至頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時才就診，耽誤了最佳治療時機。既往研究多將年齡、性別、抽煙、受教育程度、居住地、種族等多元因素與頭頸癌的發(fā)生進(jìn)行綜合分析，缺乏特異性的針對飲酒與OSCC發(fā)生的研究，而且由于酒精性飲料的種類，腫瘤的類型、部位，樣本的數(shù)量等存在較大的變異，因此深入研究飲酒與OSCC的發(fā)生仍然具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 檢索策略 以“頭頸癌，口腔癌，酒精，乙醛，酗酒，腫瘤”為關(guān)鍵詞，計算機檢索中國知識資源總庫（1979-01-01—2012-07-01）、萬方數(shù)據(jù)庫（更新至2012-01-16）、維普數(shù)據(jù)庫（1989-01—2012-02）。以英文關(guān)鍵詞“alcohol drinking，alcohol consumption,alcoholic beverage,drinker,oral cancer，oral squamous carcinoma”檢索Pubmed（更新至2012-01）、Cochrane（更新至2012-01）、MEDLINE（1966-2012）、EMBASE（1989-2012）數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)篩查步驟：（1）根據(jù)Pubmed、Cochrane初檢結(jié)果的題名和關(guān)鍵詞排除無關(guān)的文獻(xiàn)；（2）閱讀粗選文獻(xiàn)的摘要，保留提及酒精與口腔癌相關(guān)隊列研究，臨床病例對照研究文獻(xiàn)；（3）下載這些文獻(xiàn)的全文，排除單一性別和無法分離出原始統(tǒng)計數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）閱讀所選研究的參考文獻(xiàn)，逐一從題目到內(nèi)容進(jìn)行排查，獲得額外的相關(guān)文獻(xiàn)，加入所選研究。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）1989—2012年期間，以論文形式發(fā)表；（2）提供了摘要和原始的研究數(shù)據(jù)；（3）年齡不限，研究群體需涵蓋男女性別；（4）研究方法為隊列研究或者病例對照研究；（5）口腔鱗癌包括頰癌、牙齦癌、舌癌、腭癌、口底癌，患者需要有明確的病理診斷；（6）研究語言為中文或者英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）題目和摘要為英文，內(nèi)容為中文，英文以外的文獻(xiàn)；（2）失訪率＞10%；（3）實驗組和對照組的暴露因素，測量的方法不一致。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入和分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0.21。采用機會比（OR）分析病例對照研究中酒精暴露與口腔鱗癌發(fā)生的關(guān)系；以95%的可信區(qū)間（CI）表示。用Revman繪制森林圖，以體現(xiàn)各個獨立研究的95%CI及合并效應(yīng)量的95%CI；用Revman繪制漏斗圖，以分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 研究資料的基本情況 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)725篇，排除無關(guān)研究后得到相關(guān)文獻(xiàn)70篇；閱讀摘要，獲得23篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)1篇，下載全文；閱讀參考文獻(xiàn)，再獲得3篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩查，分析論文數(shù)據(jù)、研究方法、條件，剔除重復(fù)報道、研究質(zhì)量差、信息不完整而無法利用的文獻(xiàn)后，納入此次分析的文獻(xiàn)共計14篇（表1）[3-14，16-17]，其中中文文獻(xiàn)0篇。

2.2 飲酒暴露與OSCC關(guān)系的Meta分析 對于飲酒量的描述無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有文獻(xiàn)以每日或每周飲酒次數(shù)計算[3-4，7]，也有文獻(xiàn)以每日攝入酒精含量來計算[10]，有的則直接定性為有或者無。本研究綜合以上3種評價方式，將除從不喝酒的個體以外，均定性計算為飲酒相關(guān)暴露。計算的暴露于飲酒環(huán)境中的例數(shù)為病例組和對照組分別減去各自組內(nèi)非飲酒個體的例數(shù)。以Revman定量分析獲得的文獻(xiàn)，進(jìn)行資料的合并。計算所需的統(tǒng)計量I2，合并的比值比OR和95%CI。

2.2.1 研究資料的異質(zhì)性檢驗 14項研究采用假設(shè)檢驗的方法檢驗多個獨立研究是否具有同質(zhì)性。如圖1所示，I2=47%＜50%，按照Cochrane系統(tǒng)評價，其異質(zhì)性可以接受。但χ2檢驗結(jié)果提示P=0.03＜0.1，因此這14個研究不具有同質(zhì)性。經(jīng)過對這14個研究的內(nèi)容進(jìn)行重新分析，對這些研究在對照的選擇，飲酒量的評判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步分析和處理，并逐一剔除每一個研究觀察合并后OR值的變化，鑒于OR值未發(fā)生明顯變化，認(rèn)為這些研究這14個文獻(xiàn)均需保留在此次Meta分析中，因此采用隨機效應(yīng)模型對這些獨立研究進(jìn)行合并比較。

表1 14篇文獻(xiàn)的基本情況

2.2.2 多個研究效應(yīng)的合并 如2.2.1中所述，經(jīng)過對這14項研究的分析、整理，異質(zhì)性檢驗和分析，以及處理之后，采用隨機效應(yīng)模型合并研究飲酒暴露在OSCC中的危險度。

2.2.3 合并效應(yīng)量的檢驗 如圖1所示，Meta分析的合并效應(yīng)量對應(yīng)的Z=9.82（P＜0.01），14個研究的合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.4 合并效應(yīng)量的可信區(qū)間 如圖1所示，在14項獨立的病例對照研究中統(tǒng)計量OR和合并統(tǒng)計量OR采用 95%CI。14項研究的合并效應(yīng) OR為 2.19 [1.98，2.43]，其上下界限均＞1，等價于P＜0.05，表明合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.5 敏感性分析 鑒于本Meta分析涉及的研究數(shù)量（14項）較少，采用逐一剔除每篇文獻(xiàn)來探討該研究對合并后效應(yīng)量OR值影響程度及結(jié)果穩(wěn)健性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理后的每個OR值上下限均＞1，等價于P＜0.05。顯然，排除后結(jié)果為發(fā)生大的變化，說明本Meta分析的敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

2.2.6 發(fā)表偏倚分析 本Meta分析的漏斗圖如圖2所示，采用Revman 5.0版本制作。由于本研究采用的是隨機效應(yīng)模型合并的分析，Revman5.0在制作采用該分析方法產(chǎn)生的漏斗圖與舊版本略有不同，缺少了兩條形成漏斗樣圖的虛線。從圖2中可以看出，散點較均勻的分布在可信區(qū)間范圍內(nèi)，提示納入的文獻(xiàn)沒有明顯的發(fā)表偏倚。

圖1 OSCC組和對照組酒精暴露危險度的研究

圖2 發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

由于口腔解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，飲酒、吸煙、嚼檳榔、不良修復(fù)體等刺激因素均可直接作用于口腔黏膜。OSCC的發(fā)生，多與這些刺激因素的慢性長期作用有關(guān)。盡管OSCC的發(fā)病是多種因素共同作用的結(jié)果，但飲酒暴露因素是OSCC發(fā)病的重要因素之一。目前，已有研究表明，乙醇可促進(jìn)HIV病毒進(jìn)入口腔黏膜上皮細(xì)胞[15]，因此結(jié)合臨床上OSCC患者多有飲酒史，飲酒暴露因素可能在OSCC的生物始發(fā)階段（如病毒基因的插入，正常上皮細(xì)胞DNA的改變等過程）中起到一定的作用。

本文關(guān)于飲酒暴露因素與OSCC的關(guān)系最終納入的14個研究均為病例對照研究，研究中與飲酒次數(shù)有關(guān)的為4項[7-8，11-12]，與飲酒多少有關(guān)的為6項[4，9-10，13-16]，與飲酒有無有關(guān)的為4項[6-8，14]，與飲酒史有關(guān)的為1項[14]。本研究設(shè)置的飲酒因素暴露為有除戒酒/不飲酒者外的全部組內(nèi)個體，包括少頻次飲酒、少量飲酒、有飲酒史的個體。合并結(jié)果顯示，飲酒產(chǎn)生OSCC的相對危險度為2.19，95%CI為[1.98，2.43]，P＜0.05，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，敏感性分析顯示，本分析涉及的14項研究合并分析的穩(wěn)定性較好，結(jié)果可信度高。

Meta分析是系統(tǒng)評價的重要方法之一，研究結(jié)果可合并多個獨立研究結(jié)果，量化顯示相應(yīng)的因素和疾病的關(guān)系，結(jié)果有較好的可參考性。本研究對飲酒暴露與OSCC的發(fā)病進(jìn)行了Meta分析，關(guān)于OSCC的臨床對照研究共有12個，由于對飲酒有無、多少的分析缺乏較為科學(xué)、公認(rèn)的依據(jù)，使得這部分Meta分析結(jié)果的推廣性較為局限。但本研究的敏感性分析顯示，對飲酒因素有無的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好，結(jié)果較為可靠?？紤]到目前Meta分析的統(tǒng)計學(xué)方法尚不夠完善，本身屬于觀察性研究，還不能滿足不同資料類型和不同臨床設(shè)計方案的需要，本文飲酒因素暴露與OSCC發(fā)病的關(guān)系，仍需生物醫(yī)學(xué)實驗的進(jìn)一步研究證實。

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2012-08-06）

（本文編輯：歐陽卿）

310006 杭州市口腔醫(yī)院慶春分院綜合科