林茂盛

（廣西梧州制藥（集團）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

0 引言

近年來，隨著全球性經(jīng)濟的高速發(fā)展和科技的進步，精細(xì)化工產(chǎn)品及凍干原料藥的生產(chǎn)已步入高速發(fā)展期。進入21世紀(jì)后，醫(yī)藥的發(fā)展更重要的是依靠科學(xué)技術(shù)的新突破。中國作為凍干原料藥和醫(yī)藥中間體全球最大的供應(yīng)商，已經(jīng)樹立了其牢固的國際地位。同時，凍干原料藥行業(yè)競爭的加劇，使得我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開始從出口低端中間體向出口高端產(chǎn)品轉(zhuǎn)變，不斷向下游供應(yīng)鏈延伸和轉(zhuǎn)移，國內(nèi)深加工能力也逐步在增強。雖然中國原料藥企業(yè)在國際上已經(jīng)具有一定優(yōu)勢和市場占有率，但必須面對國外凍干技術(shù)、貿(mào)易壁壘帶來的阻力。通過技術(shù)創(chuàng)新、規(guī)范認(rèn)證、管理科學(xué)來增強在市場的競爭優(yōu)勢，實現(xiàn)凍干原料藥的可持續(xù)發(fā)展。

中國一直被稱為凍干原料藥生產(chǎn)大國和出口大國，但還不是原料藥生產(chǎn)強國。其原因有很多，最重要的一個原因就是原料藥生產(chǎn)設(shè)備和新技術(shù)應(yīng)用與國際高端水平存在一定差距。所以，要提高我國原料藥生產(chǎn)質(zhì)量水平，除了要從軟硬件上提高生產(chǎn)企業(yè)控制標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)根據(jù)全球化市場新變化，加強原料藥設(shè)備新技術(shù)的應(yīng)用，真正與國際接軌。

1 新技術(shù)應(yīng)用

1.1 液氮真空冷凍干燥機

凍干機的制冷系統(tǒng)可以為干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以壓縮機制冷凍干機較為常見，但其心臟部件壓縮機常因種種因素導(dǎo)致很多故障，需要經(jīng)常性的維護。如今，新型液氮真空冷凍干燥機解決了這一問題，有效地降低了制冷系統(tǒng)的故障概率。

液氮凍干機是利用液氮作為冷源給系統(tǒng)進行制冷的一種凍干機，與普通凍干機不同，其冷源為液氮。而空氣中含有78%的氮氣，因此，液氮的制取十分方便，可以說是取之不盡的環(huán)保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用壓縮機和水冷卻器，所以，噪聲低、運行可靠，無需心臟部件的維護保養(yǎng)，維修簡單，同時耗電減少50%以上，會給企業(yè)帶來長遠(yuǎn)的經(jīng)濟效益。

1.2 翻板凍干機

翻板凍干機是進料不需托盤，整個擱板做成托盤形式，擱板兩邊和后邊向上折邊，前口向上翹起的一種新型的凍干機，是專門為凍干原料藥而開發(fā)的凍干機。凍干時，無需凍干托盤，節(jié)約清洗托盤的注射用水和清洗滅菌時間，降低滅菌柜的體積，凍干托盤的投資為0，節(jié)省凍干批次的周期。擱板有效面積利用率高，100%的擱板面積被利用。凍干物料直接與凍干機擱板直接接觸，傳熱效果好，加大升華速率，節(jié)約凍干周期。進料方便快捷，無需開凍干機大門即可實現(xiàn)。出料方便，可以采用真空吸料，并且直接把料吸到整粒粉碎機的加料斗上。

1.3 原料自動進出料及凍干機

自動進出料采用小門進料，大門作為日常檢修之用。因此小門位于無菌室內(nèi)，大門可位于無菌室或機修室內(nèi)。自動進出料對于板層、容器的結(jié)構(gòu)、加工精度有著極高的要求?，F(xiàn)有的凍干機的設(shè)計、制造方法已無法滿足要求，需要對凍干機的設(shè)計進行革新。

由上海東富龍科技股份有限公司生產(chǎn)的原料自動小車，利用提升機構(gòu)，把帶翻邊的托盤提升起來，與凍干機板層對接后，利用帶蠕動泵的加料小車對托盤進行準(zhǔn)確加料，每個托盤上的料液體積都一樣。加料完成后，自動小車上的推進機構(gòu)，把托盤運至預(yù)制位置，再放下托盤，抽出小車。這樣能避免在加料過程中，托盤與板層表面進行摩擦，產(chǎn)生金屬細(xì)屑，對藥品造成污染。出料時，原料自動小車同樣提升托盤后，拉出托盤，出料在自動小車上進行。

2 研究安全應(yīng)用

在醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)中，許多原料在生產(chǎn)加工前呈粉狀或散裝物料的狀態(tài)。粉狀物質(zhì)與空氣混合形成的含粉塵混合氣常常是易爆炸的危險品。為防止生產(chǎn)過程中發(fā)生意外事故，不允許有爆燃危險的原料隨意“流動”。

真空負(fù)壓輸送系統(tǒng)由于采用了模塊式的結(jié)構(gòu)設(shè)計，使用非常靈活，應(yīng)用廣泛。它既可以從筒狀容器中抽取原材料，也可以從集裝容器中向各種不同的工藝設(shè)備輸送原材料。模塊式粉質(zhì)原材料真空和壓力運輸系統(tǒng)，它是由粉質(zhì)原材料運輸系統(tǒng)和原料桶清空系統(tǒng)組合在一起的新系統(tǒng)，能夠使設(shè)備原材料的裝卸與周圍環(huán)境完全隔離。與其他多種不能承受壓力沖擊的隔離系統(tǒng)不同，這一新的“復(fù)式解決方案”能夠用于承受溫度、壓力或者真空負(fù)壓沖擊的反應(yīng)釜中。即使是在有腐蝕性的環(huán)境中使用，也只需更換一個耐腐蝕的輸出閥就可以了。

3 在線技術(shù)應(yīng)用與自動化

制藥生產(chǎn)過程中的“在線”與生產(chǎn)的實時性是分不開的。要真正做到“在線”，必須依靠自動化技術(shù)及其應(yīng)用，以實現(xiàn)實時檢測和過程控制等。

3.1 真正在線的CIP/SIP

隨著藥品生產(chǎn)質(zhì)量日趨提高，人們越來越注重藥品生產(chǎn)過程中每個工序的可靠性與最終產(chǎn)品污染物的含量，其中很重要的工序就是設(shè)備清洗及滅菌。而在位清洗（CIP）和在位滅菌（SIP）的提出給制藥生產(chǎn)設(shè)備又提出了更高的要求。目前有些設(shè)備被稱為帶有CIP或SIP是存在誤區(qū)或混淆視聽的，如單有清洗噴頭或單有蒸汽進口，而沒有系統(tǒng)設(shè)計；設(shè)計不合理，沒有控制程序、控制系統(tǒng)；沒能根據(jù)URS做DQ文件支持等。其實這些都無CIP/SIP意義。真正在線的CIP/SIP應(yīng)具有控制過程、系統(tǒng)設(shè)計，由URS來設(shè)計確認(rèn)、模擬技術(shù)設(shè)計確定等。

3.2 準(zhǔn)確監(jiān)測滅菌過程的溫度

為了保證自動化生產(chǎn)過程的高質(zhì)量，藥品的生產(chǎn)必須符合非常嚴(yán)格的要求，將由微生物污染帶來的風(fēng)險降到最小。而防止污染的關(guān)鍵是對車間和設(shè)備進行定期的清洗和滅菌，通過在線消毒滅菌過程，用121～135℃的蒸汽清洗15～30min，但溫度測量必須是衛(wèi)生設(shè)計的，不允許出現(xiàn)污染積聚物。帶有插入式傳感器的標(biāo)準(zhǔn)測量儀表具有精確的測量效果，但同時也有幾項重要的缺陷：（1）必須被焊接到管道系統(tǒng)里，焊接必須被拋光，在大部分細(xì)小的焊點處會有微小顆粒污染的風(fēng)險；（2）會阻礙管道液體的流動；（3）會導(dǎo)致測量值的不一致等。較為理想的解決方案是采用管夾式電阻溫度計，它是一種特殊的銀制溫度傳感器，通過持續(xù)的彈力反壓在管路上，被擬合為插入式測量。管夾式電阻溫度計無需焊接，安裝簡便。測量管道溫度時不會影響管道內(nèi)部，不干擾生產(chǎn)過程，能準(zhǔn)確控制溫度，精度高，測量結(jié)果具有較高的可重復(fù)性，且易于清洗死角、費用低。

4 設(shè)計方法——應(yīng)用模擬技術(shù)、虛實結(jié)合

在當(dāng)今的工業(yè)設(shè)計中，CAD/CAM/CAE已經(jīng)很普遍，但是模擬技術(shù)、虛擬技術(shù)在原料藥設(shè)備的設(shè)計和制造中的應(yīng)用卻還有待于進一步開發(fā)和深化。事實上，模擬技術(shù)與虛擬技術(shù)的應(yīng)用，能使原料藥設(shè)備方案的規(guī)劃設(shè)計者和生產(chǎn)者獲得多方面的收益。

4.1 虛擬模型——一目了然、適時檢驗

虛擬設(shè)計的空氣壓縮機，通過交互的虛擬現(xiàn)實、可視化設(shè)計過程，使規(guī)劃非常易于理解，提高規(guī)劃設(shè)計的質(zhì)量。同時，在進行規(guī)劃設(shè)計時，可進行多方案對比，從中選出最佳方案。通過虛擬原型，利用詳細(xì)的模塊，可以進行虛擬裝配、適時檢驗，以檢查各零部件尺寸以及可裝配性，及早地發(fā)現(xiàn)問題，準(zhǔn)確地界定可能出現(xiàn)問題的范圍，及早考慮替代方案，及時修改錯誤，方便安全性能檢測。通過虛擬原型，可以進行虛擬試驗，而不用再去做更多的實物試驗。這樣，既節(jié)省了時間又節(jié)約了費用?？梢?，模擬技術(shù)將逐漸成為設(shè)備規(guī)劃設(shè)計的重中之重。

4.2 網(wǎng)絡(luò)化工作方式——事半功倍

模擬技術(shù)使得工藝流程具有更好的直觀性，可以更方便地進行生產(chǎn)工藝流程分析，因此設(shè)計者們在規(guī)劃和設(shè)計過程中傾向于利用這種“虛擬的現(xiàn)實場景”與用戶一起進行討論。而且，在這種虛擬的現(xiàn)實世界中也可以檢測未來設(shè)備的性能，對其進行優(yōu)化改進，以節(jié)約日后的設(shè)備維護保養(yǎng)和維修時間。虛擬現(xiàn)實的智能設(shè)計軟件能使多位設(shè)計師同時參與項目的規(guī)劃設(shè)計，相互交換意見，共同測試設(shè)備，尋找維護保養(yǎng)戰(zhàn)略。另外，面向?qū)ο蟮臄?shù)據(jù)模型和模塊化設(shè)計成為有效的整體設(shè)計技術(shù)，集成規(guī)劃設(shè)計使之很快適應(yīng)不同的應(yīng)用領(lǐng)域。

總之，模擬技術(shù)、虛擬技術(shù)的應(yīng)用，使設(shè)計—調(diào)試整個過程更加快速和清晰可讀，項目設(shè)計修改快速實現(xiàn)，新設(shè)備設(shè)計費用明顯降低，其結(jié)果使規(guī)劃項目設(shè)計速度提高30%，項目設(shè)計費用降低40%，項目的投資費用降低30%。

在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，對新設(shè)備的需求往往是由幾個因素引起的。首先，生產(chǎn)地域的集中化趨勢日益明顯，隨之而來的是對一些生產(chǎn)線進行必要的重新裝備。其次，含有高活性成分的新藥不斷問世，這也要求對舊設(shè)備進行升級換代，以適應(yīng)新的生產(chǎn)需要，同時又能滿足GMP和FDA條例的規(guī)定。制藥工藝的特點、GMP以及新的生產(chǎn)需要，使制藥裝備產(chǎn)品從簡單的機電一體化向系統(tǒng)化、模塊化的解決方案發(fā)展，以適應(yīng)用戶的變化和最快最好地更新產(chǎn)品。

5 與工藝相結(jié)合的模塊化

隨著GMP貫徹的深入，制藥裝備產(chǎn)品也從簡單的機電一體化向與生產(chǎn)工藝操作相結(jié)合的模塊化裝置方向發(fā)展，以提高自身設(shè)備的技術(shù)檔次。

5.1 原料藥結(jié)晶設(shè)備

其特點在于攪拌形式是應(yīng)用模塊化方式研發(fā)的。不同的物料類型，攪拌形式也不同，然后通過模塊化設(shè)計，利用流體力學(xué)分析研究，設(shè)計出特殊構(gòu)造的槳葉，以保障晶體的形成和不破碎，保證設(shè)備的合理性和優(yōu)化性。

5.2 模塊化CIP工作站

根據(jù)CIP工藝流程通過模塊化設(shè)計組合而成。其規(guī)格形式多種多樣，涵蓋范圍廣泛，從生物發(fā)酵、中藥材提取、原料藥生產(chǎn)到血液制品設(shè)備均可清洗，為制藥企業(yè)設(shè)備的清洗驗證提供了有效保障。

5.3 藥物配料系統(tǒng)集成模塊

將濃配、稀配、過濾、滅菌、潔凈液體的輸送等工序組合在一個模塊化的裝置上，使系統(tǒng)操作方便，物料密閉運行，減少雙向污染，符合GMP要求。

6 結(jié)語

隨著全球經(jīng)濟的復(fù)蘇，制藥機械市場變得更加開放，制藥裝備經(jīng)濟正在產(chǎn)生深刻的、根本的，并富有光明前途的變革與創(chuàng)新。作為中國制藥裝備主要產(chǎn)品之一的原料藥設(shè)備，在這場變革與創(chuàng)新中要獲得發(fā)展，必須符合國家環(huán)保與節(jié)能的導(dǎo)向政策，遵循安全應(yīng)用規(guī)則，努力發(fā)展自動化技術(shù)和虛擬技術(shù)的應(yīng)用，實現(xiàn)模塊化設(shè)計，只有這樣，我國原料藥設(shè)備的發(fā)展才能真正實現(xiàn)從仿制到自行開發(fā)，再到自主創(chuàng)新，從而與國際接軌并踏入世界先進技術(shù)行列的目的。