柯?tīng)?zhēng)先

(香港奧星集團(tuán)，河北石家莊050000)

0 引言

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，制藥企業(yè)的生產(chǎn)、研發(fā)、倉(cāng)儲(chǔ)及配送等過(guò)程中所應(yīng)用的電子文件或數(shù)據(jù)(非紙質(zhì))也越來(lái)越多。

與傳統(tǒng)的紙質(zhì)記錄相比，電子記錄具有以下優(yōu)越性：

(1)信息存取容易；

(2)傳送速度快，有利于提高工作效率；

(3)搜索能力強(qiáng)；

(4)數(shù)據(jù)容易進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析；

(5)可由多人同時(shí)進(jìn)行存??；

(6)節(jié)約紙張，具有良好的環(huán)保效益。

但是，相比于紙質(zhì)記錄及手寫簽名，電子記錄及電子簽名也存在如下問(wèn)題：

(1)數(shù)據(jù)容易被篡改；

(2)覆蓋性強(qiáng)，不容易發(fā)現(xiàn)修改痕跡；

(3)容易丟失；

(4)管理不當(dāng)時(shí)，簽名容易被偽造或盜用。

中國(guó)國(guó)家食品與藥品管理總局于2013年3月發(fā)布了GMP附錄征求意見(jiàn)稿《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》，對(duì)電子數(shù)據(jù)的管理提出了諸多要求。目前，雖然大部分制藥企業(yè)都具有良好的管理紙質(zhì)記錄和傳統(tǒng)簽名的經(jīng)驗(yàn)，且GMP對(duì)此也有嚴(yán)格的要求和規(guī)定，但是，對(duì)于電子記錄(及簽名)的管理而言，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)(甚至一些歐美制藥企業(yè))都存在經(jīng)驗(yàn)不足、管理不到位等問(wèn)題。本文旨在從制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理入手，探討電子記錄管理的相關(guān)知識(shí)。

1 概念和定義

在美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21篇的第11部分給出了電子記錄與電子簽名的定義。

電子記錄：依靠計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行創(chuàng)建、修改、維護(hù)、存檔、找回或發(fā)送的文字、圖表、數(shù)字、聲音、圖像及其他以電子(數(shù)據(jù))形式存在的信息的任何組合。

電子簽名：計(jì)算機(jī)對(duì)一些符號(hào)的執(zhí)行、采用或被授權(quán)的行為進(jìn)行數(shù)字處理，這種行為在法律上完全等效于傳統(tǒng)的個(gè)人手工簽名。

一般電子簽名有2種形式：

(1)無(wú)生物特性的電子簽名，如用戶的識(shí)別碼和密碼，其不隨時(shí)間變化，具有唯一性；

(2)具有生物特征的電子簽名，如指紋、視網(wǎng)膜掃描、發(fā)聲等，這些特征體現(xiàn)了個(gè)人獨(dú)有的特性，是可測(cè)量的。

手寫簽名：指?jìng)€(gè)人的手跡簽名或合法的標(biāo)志，是以永久的形式表現(xiàn)個(gè)人真實(shí)意圖的個(gè)人簽名或合法標(biāo)志，這種用1支鋼筆或尖筆進(jìn)行書寫及標(biāo)志的簽字行為是可被保存的。一般認(rèn)為，手寫簽名或合法的標(biāo)志適用于書面，也可以適用于其他可以獲取名字及標(biāo)志的設(shè)備。

封閉式系統(tǒng)：是指一種環(huán)境，在此環(huán)境中的系統(tǒng)通道是被一定的人員控制的，該人員有權(quán)限在系統(tǒng)上進(jìn)行電子記錄的操作。使用封閉系統(tǒng)進(jìn)行電子記錄生產(chǎn)、修改、維護(hù)、發(fā)送等活動(dòng)的人員，應(yīng)建立相關(guān)的管理及控制程序，并確保電子記錄的完整性、真實(shí)性和保密性。

開(kāi)放式系統(tǒng)：是指一種環(huán)境，在此環(huán)境中的系統(tǒng)通道不是由那些在系統(tǒng)上進(jìn)行電子記錄操作的人所控制。

混合系統(tǒng)：“混合系統(tǒng)”是指由電子記錄和紙質(zhì)記錄(通常在紙上進(jìn)行手寫簽名)共同組成的系統(tǒng)。最常見(jiàn)的混合系統(tǒng)是用戶使用一個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(電子批記錄、分析儀器等)產(chǎn)生一個(gè)電子記錄，然后再按照預(yù)定法規(guī)(GLP、GMP、GCP)對(duì)記錄進(jìn)行簽名。然而，該系統(tǒng)沒(méi)有電子簽名選項(xiàng)，因此用戶不得不把報(bào)告打印出來(lái)，在紙質(zhì)復(fù)件上簽名。這樣就有了一個(gè)電子記錄和一個(gè)紙質(zhì)/手寫簽名，這樣的“系統(tǒng)”就是混合系統(tǒng)。

2 制藥行業(yè)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的電子記錄管理概述

2.1 ERES法規(guī)簡(jiǎn)介

美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21篇的第11部分關(guān)于電子記錄與電子簽名內(nèi)容的首版于1997年8月20日生效并發(fā)布實(shí)施，每年4月1日進(jìn)行補(bǔ)充或核對(duì)更新發(fā)布一次。該法規(guī)旨在保證制藥企業(yè)的電子記錄及電子簽名能完全等效于紙質(zhì)記錄及傳統(tǒng)簽名，從而達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全和數(shù)據(jù)完整性的目的。其內(nèi)容分3個(gè)分部：分部A一般規(guī)定，分部B電子記錄，分部C電子簽名。

2.2 ERES適用性

USFDA發(fā)布了工業(yè)指南《Part 11電子記錄與電子簽名——范圍與應(yīng)用》，該指南闡明了本法規(guī)(即美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分)的適用范圍；只有屬于該范圍且受GxP監(jiān)管的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)或電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)才適用本法規(guī)。

2.3 ERES(及EU GMP、CFDA GMP等)對(duì)于電子記錄管理的要求

2.3.1 電子記錄的驗(yàn)證、生成和獲得

(1)生成電子記錄的系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，其以后的運(yùn)行狀態(tài)應(yīng)當(dāng)與驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)一致，從而準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)其預(yù)期性能。

(2)如果電子記錄數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換為另外一種數(shù)據(jù)形式，則在驗(yàn)證時(shí)需要檢查轉(zhuǎn)換過(guò)程中數(shù)據(jù)的數(shù)值(和/或意義)是否被修改。

(3)確保生成的電子記錄是準(zhǔn)確的、完整的，可以進(jìn)行清晰打印，同時(shí)易于被一般人士(非專業(yè)的IT人士或計(jì)算機(jī)本身)讀取，且能夠適合FDA檢查、審核和拷貝。

(4)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)所獲得的電子記錄要保證真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。在記錄存儲(chǔ)期間，應(yīng)保證其在要求期限內(nèi)不失真。例如，對(duì)于自動(dòng)采集到的數(shù)據(jù)，應(yīng)保證其在生成、傳輸、存儲(chǔ)環(huán)節(jié)中不失真；對(duì)于關(guān)鍵數(shù)據(jù)的手工錄入(如投料量)，應(yīng)該有對(duì)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的附加檢查，而該檢查可由另外一個(gè)操作者進(jìn)行，或使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的電子方式進(jìn)行檢查。對(duì)于本身存在錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)或錄入錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)，會(huì)對(duì)系統(tǒng)造成嚴(yán)重的潛在危害，應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)應(yīng)對(duì)。

(5)必要時(shí)，可采用裝置(例如終端)檢查來(lái)判定數(shù)據(jù)輸入源或操作指導(dǎo)的有效性。

(6)在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)、QC等過(guò)程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備時(shí)，應(yīng)按照操作規(guī)程定期對(duì)儀器、儀表進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，以確保其操作功能正常，電子記錄數(shù)據(jù)準(zhǔn)確；同時(shí)，校準(zhǔn)和檢查過(guò)程應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

(7)對(duì)于被支持放行的電子記錄，應(yīng)生成打印文件，以反映和支持原始數(shù)據(jù)錄入后是否發(fā)生變更。

(8)系統(tǒng)與系統(tǒng)之間進(jìn)行數(shù)據(jù)的電子交換時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，以保證數(shù)據(jù)被正確、安全地錄入和處理，以降低風(fēng)險(xiǎn)。

(9)當(dāng)軟件和操作環(huán)境發(fā)生任何更新時(shí)，需保證系統(tǒng)仍能夠根據(jù)預(yù)定法規(guī)所要求的年限獲得和維護(hù)電子記錄數(shù)據(jù)。

(10)參與開(kāi)發(fā)、維護(hù)或使用電子記錄及電子簽名(如適用)系統(tǒng)的人員，應(yīng)具有相應(yīng)的教育、培訓(xùn)等經(jīng)歷，以保證其能夠勝任該工作。

2.3.2 電子記錄的訪問(wèn)、修改和審計(jì)跟蹤

(1)通過(guò)授權(quán)個(gè)人用戶的方式來(lái)限制電子記錄系統(tǒng)的登錄和數(shù)據(jù)訪問(wèn)，只有經(jīng)過(guò)授權(quán)的人員才能夠訪問(wèn)特定的電子記錄。

(2)應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮給系統(tǒng)增加一種可以生成記錄的功能，以記錄所有與GMP相關(guān)的變更和刪除，即“審計(jì)跟蹤”功能。如果要修改或刪除GMP相關(guān)的數(shù)據(jù)，相關(guān)的理由應(yīng)當(dāng)文件化。審計(jì)跟蹤可以將電子記錄轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N一般人士(非專業(yè)的IT人士或計(jì)算機(jī)本身)可以理解的形式，以便定期進(jìn)行審查。

(3)通過(guò)安全的由計(jì)算機(jī)生成的具有時(shí)間戳記的審計(jì)跟蹤，記錄創(chuàng)建、更改或刪除電子記錄等行為的日期及時(shí)間。嚴(yán)禁在未經(jīng)授權(quán)的情況下對(duì)記錄進(jìn)行修改。

(4)審計(jì)跟蹤記錄與目標(biāo)電子記錄至少應(yīng)保存相同的時(shí)間。

(5)電子記錄系統(tǒng)必須能夠識(shí)別電子記錄中的修改情況，以檢測(cè)無(wú)效的或被篡改的數(shù)據(jù)。

(6)對(duì)電子記錄所做的任何更改不能掩蓋之前記錄的信息。

(7)為了避免偽造電子記錄和簽名，需確立與堅(jiān)持源自個(gè)人電子簽名行為的責(zé)任與職責(zé)的書面策略。

2.3.3 電子記錄的備份和恢復(fù)

(1)使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料時(shí)，應(yīng)核對(duì)記錄的準(zhǔn)確性。對(duì)于采用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本及其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，便于在保存期內(nèi)對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行查閱。

(2)所有的相關(guān)數(shù)據(jù)(包括審計(jì)跟蹤記錄)都應(yīng)定期進(jìn)行備份。驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)檢查備份數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和恢復(fù)數(shù)據(jù)的能力，同時(shí)需要定期監(jiān)測(cè)。在遭遇斷電或其他突發(fā)事故后，記錄的內(nèi)容應(yīng)能夠立即恢復(fù)且不失真。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的制藥企業(yè)開(kāi)始嘗試采用ERP(企業(yè)資源計(jì)劃)、MES(生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng))、LIMS(實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng))等數(shù)據(jù)管理或流程管理系統(tǒng)進(jìn)行企業(yè)資源、流程、數(shù)據(jù)的高效整合和優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)“無(wú)紙化”辦公及管理。數(shù)據(jù)記錄有3種形式：手寫記錄(如直接人為手寫的溫、濕度記錄)、人工介入的電子記錄(如打印的凍干曲線進(jìn)行手寫簽名)、“純”電子記錄(采用電子簽名直接以純電子的形式支持放行或迎接檢查的批生產(chǎn)記錄)。這3種數(shù)據(jù)記錄形式是否能夠滿足ERES法規(guī)的要求，關(guān)鍵要看其記錄的數(shù)據(jù)是否具有安全性、完整性和可追溯性，并且是否按照既定法規(guī)對(duì)記錄的保存時(shí)限要求進(jìn)行了有效保存。法規(guī)不會(huì)限制技術(shù)的進(jìn)步和革新，但由于“無(wú)紙化”的電子記錄存在被篡改、被刪除、容易丟失、容易偽造等風(fēng)險(xiǎn)，因此，才會(huì)加入相關(guān)的監(jiān)管條款，通過(guò)該條款的監(jiān)管，保證電子記錄完全等效于傳統(tǒng)的手寫記錄。

加強(qiáng)對(duì)相關(guān)的管理要求的認(rèn)識(shí)并切實(shí)將其應(yīng)用于制藥企業(yè)生產(chǎn)、研發(fā)、倉(cāng)儲(chǔ)等過(guò)程，不論從風(fēng)險(xiǎn)管理還是符合規(guī)定的角度出發(fā)，都是非常必要且有益的。