柯爭先

(香港奧星集團，河北石家莊050000)

0 引言

隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，制藥企業(yè)的生產(chǎn)、研發(fā)、倉儲及配送等過程中所應(yīng)用的電子文件或數(shù)據(jù)(非紙質(zhì))也越來越多。

與傳統(tǒng)的紙質(zhì)記錄相比，電子記錄具有以下優(yōu)越性：

(1)信息存取容易；

(2)傳送速度快，有利于提高工作效率；

(3)搜索能力強；

(4)數(shù)據(jù)容易進行統(tǒng)計和分析；

(5)可由多人同時進行存取；

(6)節(jié)約紙張，具有良好的環(huán)保效益。

但是，相比于紙質(zhì)記錄及手寫簽名，電子記錄及電子簽名也存在如下問題：

(1)數(shù)據(jù)容易被篡改；

(2)覆蓋性強，不容易發(fā)現(xiàn)修改痕跡；

(3)容易丟失；

(4)管理不當時，簽名容易被偽造或盜用。

中國國家食品與藥品管理總局于2013年3月發(fā)布了GMP附錄征求意見稿《計算機化系統(tǒng)》，對電子數(shù)據(jù)的管理提出了諸多要求。目前，雖然大部分制藥企業(yè)都具有良好的管理紙質(zhì)記錄和傳統(tǒng)簽名的經(jīng)驗，且GMP對此也有嚴格的要求和規(guī)定，但是，對于電子記錄(及簽名)的管理而言，國內(nèi)制藥企業(yè)(甚至一些歐美制藥企業(yè))都存在經(jīng)驗不足、管理不到位等問題。本文旨在從制藥企業(yè)質(zhì)量風險管理入手，探討電子記錄管理的相關(guān)知識。

1 概念和定義

在美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇的第11部分給出了電子記錄與電子簽名的定義。

電子記錄：依靠計算機系統(tǒng)進行創(chuàng)建、修改、維護、存檔、找回或發(fā)送的文字、圖表、數(shù)字、聲音、圖像及其他以電子(數(shù)據(jù))形式存在的信息的任何組合。

電子簽名：計算機對一些符號的執(zhí)行、采用或被授權(quán)的行為進行數(shù)字處理，這種行為在法律上完全等效于傳統(tǒng)的個人手工簽名。

一般電子簽名有2種形式：

(1)無生物特性的電子簽名，如用戶的識別碼和密碼，其不隨時間變化，具有唯一性；

(2)具有生物特征的電子簽名，如指紋、視網(wǎng)膜掃描、發(fā)聲等，這些特征體現(xiàn)了個人獨有的特性，是可測量的。

手寫簽名：指個人的手跡簽名或合法的標志，是以永久的形式表現(xiàn)個人真實意圖的個人簽名或合法標志，這種用1支鋼筆或尖筆進行書寫及標志的簽字行為是可被保存的。一般認為，手寫簽名或合法的標志適用于書面，也可以適用于其他可以獲取名字及標志的設(shè)備。

封閉式系統(tǒng)：是指一種環(huán)境，在此環(huán)境中的系統(tǒng)通道是被一定的人員控制的，該人員有權(quán)限在系統(tǒng)上進行電子記錄的操作。使用封閉系統(tǒng)進行電子記錄生產(chǎn)、修改、維護、發(fā)送等活動的人員，應(yīng)建立相關(guān)的管理及控制程序，并確保電子記錄的完整性、真實性和保密性。

開放式系統(tǒng)：是指一種環(huán)境，在此環(huán)境中的系統(tǒng)通道不是由那些在系統(tǒng)上進行電子記錄操作的人所控制。

混合系統(tǒng)：“混合系統(tǒng)”是指由電子記錄和紙質(zhì)記錄(通常在紙上進行手寫簽名)共同組成的系統(tǒng)。最常見的混合系統(tǒng)是用戶使用一個計算機化系統(tǒng)(電子批記錄、分析儀器等)產(chǎn)生一個電子記錄，然后再按照預(yù)定法規(guī)(GLP、GMP、GCP)對記錄進行簽名。然而，該系統(tǒng)沒有電子簽名選項，因此用戶不得不把報告打印出來，在紙質(zhì)復(fù)件上簽名。這樣就有了一個電子記錄和一個紙質(zhì)/手寫簽名，這樣的“系統(tǒng)”就是混合系統(tǒng)。

2 制藥行業(yè)基于科學(xué)和風險的電子記錄管理概述

2.1 ERES法規(guī)簡介

美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇的第11部分關(guān)于電子記錄與電子簽名內(nèi)容的首版于1997年8月20日生效并發(fā)布實施，每年4月1日進行補充或核對更新發(fā)布一次。該法規(guī)旨在保證制藥企業(yè)的電子記錄及電子簽名能完全等效于紙質(zhì)記錄及傳統(tǒng)簽名，從而達到保證產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全和數(shù)據(jù)完整性的目的。其內(nèi)容分3個分部：分部A一般規(guī)定，分部B電子記錄，分部C電子簽名。

2.2 ERES適用性

USFDA發(fā)布了工業(yè)指南《Part 11電子記錄與電子簽名——范圍與應(yīng)用》，該指南闡明了本法規(guī)(即美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分)的適用范圍；只有屬于該范圍且受GxP監(jiān)管的計算機化系統(tǒng)或電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)才適用本法規(guī)。

2.3 ERES(及EU GMP、CFDA GMP等)對于電子記錄管理的要求

2.3.1 電子記錄的驗證、生成和獲得

(1)生成電子記錄的系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證，其以后的運行狀態(tài)應(yīng)當與驗證時的狀態(tài)一致，從而準確、可靠、穩(wěn)定地實現(xiàn)其預(yù)期性能。

(2)如果電子記錄數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換為另外一種數(shù)據(jù)形式，則在驗證時需要檢查轉(zhuǎn)換過程中數(shù)據(jù)的數(shù)值(和/或意義)是否被修改。

(3)確保生成的電子記錄是準確的、完整的，可以進行清晰打印，同時易于被一般人士(非專業(yè)的IT人士或計算機本身)讀取，且能夠適合FDA檢查、審核和拷貝。

(4)計算機化系統(tǒng)所獲得的電子記錄要保證真實、準確、完整。在記錄存儲期間，應(yīng)保證其在要求期限內(nèi)不失真。例如，對于自動采集到的數(shù)據(jù)，應(yīng)保證其在生成、傳輸、存儲環(huán)節(jié)中不失真；對于關(guān)鍵數(shù)據(jù)的手工錄入(如投料量)，應(yīng)該有對數(shù)據(jù)準確性的附加檢查，而該檢查可由另外一個操作者進行，或使用經(jīng)過驗證的電子方式進行檢查。對于本身存在錯誤的數(shù)據(jù)或錄入錯誤的數(shù)據(jù)，會對系統(tǒng)造成嚴重的潛在危害，應(yīng)使用風險管理來應(yīng)對。

(5)必要時，可采用裝置(例如終端)檢查來判定數(shù)據(jù)輸入源或操作指導(dǎo)的有效性。

(6)在生產(chǎn)、包裝、倉儲、QC等過程中使用自動或電子設(shè)備時，應(yīng)按照操作規(guī)程定期對儀器、儀表進行校準和檢查，以確保其操作功能正常，電子記錄數(shù)據(jù)準確；同時，校準和檢查過程應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。

(7)對于被支持放行的電子記錄，應(yīng)生成打印文件，以反映和支持原始數(shù)據(jù)錄入后是否發(fā)生變更。

(8)系統(tǒng)與系統(tǒng)之間進行數(shù)據(jù)的電子交換時，應(yīng)當進行檢查，以保證數(shù)據(jù)被正確、安全地錄入和處理，以降低風險。

(9)當軟件和操作環(huán)境發(fā)生任何更新時，需保證系統(tǒng)仍能夠根據(jù)預(yù)定法規(guī)所要求的年限獲得和維護電子記錄數(shù)據(jù)。

(10)參與開發(fā)、維護或使用電子記錄及電子簽名(如適用)系統(tǒng)的人員，應(yīng)具有相應(yīng)的教育、培訓(xùn)等經(jīng)歷，以保證其能夠勝任該工作。

2.3.2 電子記錄的訪問、修改和審計跟蹤

(1)通過授權(quán)個人用戶的方式來限制電子記錄系統(tǒng)的登錄和數(shù)據(jù)訪問，只有經(jīng)過授權(quán)的人員才能夠訪問特定的電子記錄。

(2)應(yīng)該基于風險評估的考慮給系統(tǒng)增加一種可以生成記錄的功能，以記錄所有與GMP相關(guān)的變更和刪除，即“審計跟蹤”功能。如果要修改或刪除GMP相關(guān)的數(shù)據(jù)，相關(guān)的理由應(yīng)當文件化。審計跟蹤可以將電子記錄轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N一般人士(非專業(yè)的IT人士或計算機本身)可以理解的形式，以便定期進行審查。

(3)通過安全的由計算機生成的具有時間戳記的審計跟蹤，記錄創(chuàng)建、更改或刪除電子記錄等行為的日期及時間。嚴禁在未經(jīng)授權(quán)的情況下對記錄進行修改。

(4)審計跟蹤記錄與目標電子記錄至少應(yīng)保存相同的時間。

(5)電子記錄系統(tǒng)必須能夠識別電子記錄中的修改情況，以檢測無效的或被篡改的數(shù)據(jù)。

(6)對電子記錄所做的任何更改不能掩蓋之前記錄的信息。

(7)為了避免偽造電子記錄和簽名，需確立與堅持源自個人電子簽名行為的責任與職責的書面策略。

2.3.3 電子記錄的備份和恢復(fù)

(1)使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料時，應(yīng)核對記錄的準確性。對于采用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本及其他方法進行備份，以確保記錄的安全，便于在保存期內(nèi)對數(shù)據(jù)資料進行查閱。

(2)所有的相關(guān)數(shù)據(jù)(包括審計跟蹤記錄)都應(yīng)定期進行備份。驗證過程中應(yīng)檢查備份數(shù)據(jù)的完整性、準確性和恢復(fù)數(shù)據(jù)的能力，同時需要定期監(jiān)測。在遭遇斷電或其他突發(fā)事故后，記錄的內(nèi)容應(yīng)能夠立即恢復(fù)且不失真。

3 結(jié)語

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的制藥企業(yè)開始嘗試采用ERP(企業(yè)資源計劃)、MES(生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng))、LIMS(實驗室信息管理系統(tǒng))等數(shù)據(jù)管理或流程管理系統(tǒng)進行企業(yè)資源、流程、數(shù)據(jù)的高效整合和優(yōu)化，實現(xiàn)“無紙化”辦公及管理。數(shù)據(jù)記錄有3種形式：手寫記錄(如直接人為手寫的溫、濕度記錄)、人工介入的電子記錄(如打印的凍干曲線進行手寫簽名)、“純”電子記錄(采用電子簽名直接以純電子的形式支持放行或迎接檢查的批生產(chǎn)記錄)。這3種數(shù)據(jù)記錄形式是否能夠滿足ERES法規(guī)的要求，關(guān)鍵要看其記錄的數(shù)據(jù)是否具有安全性、完整性和可追溯性，并且是否按照既定法規(guī)對記錄的保存時限要求進行了有效保存。法規(guī)不會限制技術(shù)的進步和革新，但由于“無紙化”的電子記錄存在被篡改、被刪除、容易丟失、容易偽造等風險，因此，才會加入相關(guān)的監(jiān)管條款，通過該條款的監(jiān)管，保證電子記錄完全等效于傳統(tǒng)的手寫記錄。

加強對相關(guān)的管理要求的認識并切實將其應(yīng)用于制藥企業(yè)生產(chǎn)、研發(fā)、倉儲等過程，不論從風險管理還是符合規(guī)定的角度出發(fā)，都是非常必要且有益的。