王麗春

(浙江省余姚市人民醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315400)

我院是一所三級(jí)乙等綜合性醫(yī)院，于2011年5月建立靜脈藥物配置中心，主要配置細(xì)胞毒藥物和腸外營(yíng)養(yǎng)液。靜脈藥物配置中心的建立，為提高臨床輸液質(zhì)量、保證醫(yī)療安全和職業(yè)防護(hù)提供了條件。為加強(qiáng)臨床合理用藥，提高藥學(xué)服務(wù)水平，筆者就靜脈藥物配置中心在審核抗腫瘤藥物處方中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行匯總和分析，為合理用藥提供參考。

1 資料和方法

資料來(lái)源于我院2011年5月至2012年5月的抗腫瘤藥物輸液醫(yī)囑，根據(jù)相關(guān)專業(yè)書(shū)籍、文獻(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)醫(yī)囑的合理性進(jìn)行分析，對(duì)不合理用藥進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)。對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)與相關(guān)臨床醫(yī)生護(hù)士溝通，均能得到及時(shí)改正。

2 結(jié)果與分析

2．1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

共審核抗腫瘤藥物用藥醫(yī)囑14 605份，其中不合理用藥醫(yī)囑86份，占0．59%。不合理醫(yī)囑主要分為溶劑選擇不當(dāng)43例(50.00%)，溶劑用量不當(dāng)23例(26．74%)，給藥速度不當(dāng)9例(10．47%)，給藥劑量不當(dāng) 2 例 (2．33%)，給藥順序不當(dāng) 3 例(3．49%)，使用方法不當(dāng)4例(4．65%)，其他原因有醫(yī)囑錄入錯(cuò)誤 2 例(2．33%)。見(jiàn)表 1 和表 2。

2．2 分析

溶劑選擇不當(dāng):在出現(xiàn)的不合理用藥醫(yī)囑中，以溶劑不當(dāng)最多。溶劑使用不當(dāng)可改變藥物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致主藥結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使藥品溶解度降低，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[1]。奧沙利鉑即草酸鉑，可與氯化鈉溶液中的氯離子發(fā)生取代反應(yīng)，在發(fā)生取代反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行水合反應(yīng)，生成類似順鉑的二胺二氯鉑及水化后的雜質(zhì)，從而使奧沙利鉑的療效降低，不良反應(yīng)增加[2]。因此注射用奧沙利鉑只能用5%葡萄糖作溶劑。注射用鹽酸吡柔比星說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中明確指出，只能用滅菌注射用水或5%葡萄糖溶解，以免溶液pH的改變影響效價(jià)或出現(xiàn)渾濁，溶解后藥液及時(shí)用完。也有相關(guān)試驗(yàn)[3]表明，其在5%葡萄糖溶液中穩(wěn)定性優(yōu)于滅菌注射用水溶液，建議優(yōu)先采用5%葡萄糖溶液作為溶劑。注射用鹽酸吉西他濱說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中明確指出，推薦用無(wú)防腐劑的0．9%氯化鈉溶液作為溶解干粉針劑的唯一溶劑。門(mén)冬酰胺酶中蛋白質(zhì)會(huì)因離子的鹽析作用而出現(xiàn)渾濁，因此只能選擇5%葡萄糖溶液。依托泊苷注射液只能選擇0．9%氯化鈉注射液稀釋。因?yàn)槠湓谄咸烟侨芤褐胁环€(wěn)定，可形成細(xì)微沉淀[4]?？ㄣK注射液(商品名波貝，齊魯制藥有限公司)說(shuō)明書(shū)中強(qiáng)調(diào)用5%葡萄糖作為溶劑，而卡鉑(商品名伯而定，意大利施貴寶制藥)說(shuō)明書(shū)配制指導(dǎo)項(xiàng)中指出，可用0．9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液進(jìn)一步進(jìn)行稀釋。建議有不同生產(chǎn)廠家的藥品使用時(shí)按各自的說(shuō)明書(shū)要求溶解藥品。

表1 抗腫瘤藥物不合理溶劑及應(yīng)選的正確溶劑

表2 抗腫瘤藥物不合理溶劑量及應(yīng)選的正確溶劑量(mL)

溶劑量選用不當(dāng):藥物治療要有適宜的劑量和藥物濃度，過(guò)低達(dá)不到有效治療濃度，過(guò)高導(dǎo)致刺激性和毒副作用增加。有些藥物通過(guò)最終的稀釋濃度規(guī)定了溶劑量，有些通過(guò)輸注時(shí)間的規(guī)定限定了溶劑量。依托泊苷注射液規(guī)定濃度不超過(guò)0．25 g/L，因其苷是細(xì)胞周期特異性藥物，作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。由于其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的結(jié)合是可逆的，且主要作用于細(xì)胞周期總持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的S期，因此血藥濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短比峰濃度更重要，高峰濃度與嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)有關(guān)。臨床一般劑量都在0．1 g以上，故應(yīng)該選擇的溶劑量也在500 mL或以上。替尼泊苷注射液說(shuō)明書(shū)中指出，將溶液用0．9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖稀釋成濃度分別為 1，0．4，0．2 和 0．1 g/L，而用其他任何方式稀釋本品，無(wú)論其他的任何稀釋劑或任何濃度，均有可能產(chǎn)生沉淀。吉西他濱溶液要求在30 min輸入，間接地要求了溶劑量為100 mL比較適宜。利妥昔單抗注射液要求藥物最終溶解成1 g/L。其他如注射用表柔比星要求濃度不超過(guò)2 g/L，否則增加對(duì)靜脈的刺激性。多西他賽注射液濃度不超過(guò)0．9 g/L。

給藥速度不當(dāng):不同的藥物由于化學(xué)性質(zhì)、作用機(jī)理和藥物動(dòng)力學(xué)不同，選擇不同的給藥時(shí)間對(duì)療效和毒副作用也有較大的影響。臨床上常見(jiàn)注射用吉西他濱選擇250 mL或500 mL溶劑量，說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中警告吉西他濱靜脈滴注30 min完成，已證明滴注藥物時(shí)間延長(zhǎng)和增加用藥頻次可增加藥物的毒性，建議用100 mL的0．9%氯化鈉注射液為宜。其他如依托泊苷、替尼泊苷要求輸注時(shí)間不少于30 min，過(guò)快可引起血壓驟降、虛脫等危及生命的副作用;紫杉醇注射液要求靜脈滴注3 h;多西他賽注射液要求輸注時(shí)間1 h;培美曲塞二鈉、氟達(dá)拉濱注射液靜脈輸注時(shí)間不超過(guò)30 min;長(zhǎng)春瑞濱由于其刺激性較大，要求藥物溶解在125 mL溶劑中快速滴入;而5－氟尿嘧啶注射液則要求盡量延長(zhǎng)輸注時(shí)間來(lái)提高療效，故臨床大劑量使用時(shí)常用微量泵持續(xù)泵入化學(xué)治療。

給藥劑量不當(dāng):藥物使用時(shí)至少應(yīng)達(dá)到有效的劑量強(qiáng)度，否則療效達(dá)不到，副作用卻是存在的[4]。臨床中有用奧沙利鉑50 mg+5%葡萄糖溶液，靜脈滴注。從說(shuō)明書(shū)中可知，其3周1次的療法推薦劑量為130 mg/m2，2周1次的療法推薦劑量為85 mg/m2。

給藥順序不當(dāng):聯(lián)合化學(xué)治療用藥的順序和間隔是當(dāng)前研究的重要課題之一，合理的給藥方法和用藥間隔是衡量綜合療效與副作用的利弊后安排的[4]。奧沙利鉑和5－氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，前者必須先于后者應(yīng)用，并且用5%葡萄糖溶液間隔兩藥，這是為避免奧沙利鉑化學(xué)性質(zhì)改變析出沉淀。說(shuō)明書(shū)中提到，奧沙利鉑禁止與含氯溶液以及堿性溶液以及含鋁容器接觸。紫杉醇與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)先用紫杉醇后用順鉑，否則紫杉醇的骨髓抑制作用會(huì)加重。因順鉑可使紫杉醇的清除率降低1/3;而紫杉醇與長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)先用長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱，否則長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱的抗微管作用會(huì)受到抑制[4]。甲氨蝶呤與5－氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，兩者同用或者先用5－氟尿嘧啶后用甲氨蝶呤，均可產(chǎn)生拮抗作用。如先用甲氨蝶呤，4～6 h后再用5－氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。

不合理的輸液保管與使用:不合理的輸液保管和使用方式有導(dǎo)致藥效降低的潛在風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致毒副作用增加。如光照可加速藥物的氧化，對(duì)一些藥物可引起光化降解，影響藥物的質(zhì)量，增加藥物的毒性[5]。順鉑溶液在配置中心成立前都是無(wú)避光措施而直接輸注的。但說(shuō)明書(shū)中明確指出，順鉑在靜脈滴注時(shí)需避光輸注。在光照下順鉑溶液會(huì)發(fā)生光水合反應(yīng)和光氧化反應(yīng)，最終析出金屬鉑，這也是鉑族化合物的特征。而避光輸注可避免此情況的發(fā)生[6]。其他，如注射用長(zhǎng)春新堿和注射用奈達(dá)鉑說(shuō)明書(shū)中也明確指出，注入靜脈時(shí)避免日光直接照射。表柔比星用藥時(shí)應(yīng)避光，靜脈避光滴注可明顯減輕不良反應(yīng)[7]。大多數(shù)藥物在溶解后，如果不及時(shí)使用，可以放冰箱2～8℃度的條件下保存。但已配置的吉西他濱溶液不可再冷藏，以防結(jié)晶析出，溶液在室溫下可穩(wěn)定24 h。紫杉醇注射液在滴注時(shí)應(yīng)采用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液器，并通過(guò)所連接的過(guò)濾器，過(guò)濾器的微孔膜應(yīng)小于0．22 μm。這是因?yàn)?，紫杉醇制備過(guò)程中的表面活性劑聚氯乙烯蓖麻油能夠溶解聚氯乙烯輸液袋、輸液器中所含的增朔劑鄰苯二甲二辛酯(DEHP)，而DEHP已被證實(shí)具有廣泛的毒性[8]。

3 結(jié)語(yǔ)

我院成立靜脈藥物配置中心以來(lái)，藥師在審核抗腫瘤藥物輸液處方中，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)與醫(yī)生、護(hù)士溝通，糾正了不合理用藥。為給臨床提供良好的藥學(xué)服務(wù)，藥師應(yīng)不斷學(xué)習(xí)藥物知識(shí)，提高自身業(yè)務(wù)水平，鑒別藥物之間的相容性、配伍禁忌，提出科學(xué)的給藥時(shí)間和溶劑[9]。同時(shí)，也要給病區(qū)護(hù)士加強(qiáng)有特殊保管、使用等要求的藥品知識(shí)宣傳。而醫(yī)生在藥物使用中也要重視對(duì)藥物溶劑、濃度方面的要求。只有三者緊密配合，才能更好地提高抗腫瘤藥物應(yīng)用的合理性與安全性。

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[2]張媛媛，童本定，魏 青．腫瘤化療輸液不合理用藥分析[J]．上海醫(yī)藥，2010，31(11):187 －188．

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