王晶，張培，王怡萌，齊盈，高尚，楊智航

(1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2011級7班，遼寧 沈陽 110034；2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室)

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，也稱為腦外傷，是指由創(chuàng)傷引起的腦組織損害。在當(dāng)今社會仍是影響健康的常見疾病之一。損傷的原因大多為墜落傷、斗毆和交通事故。目前腦損傷的嚴(yán)重程度不斷加重，其中交通事故占主要作用，雖然其引起的顱腦損傷在住院患者中所占的比例較小，但死亡率、致殘率卻很高。一些國家每年達(dá)100萬以上，死亡率為9/10萬，占住院全部死亡數(shù)的1%；而在我國每年有數(shù)十萬人死于創(chuàng)傷，其中50%死于致命的創(chuàng)傷性腦損傷，15%～20%的死亡者年齡在5～35歲。TBI傷后，均有不同程度的腦水腫的發(fā)生和存在，引起病情進(jìn)一步惡化，如果腦水腫治療理想，能顯著降低患者病死率、致殘率，改善患者預(yù)后。

1 TBI的分類及病理變化

1.1 TBI的分類 TBI根據(jù)嚴(yán)重程度可分為：輕型、中型和重型。根據(jù)創(chuàng)口類型可分為：閉合性TBI和穿透性TBI。TBI的常見并發(fā)癥有：運(yùn)動功能缺陷、知覺障礙、認(rèn)知缺陷、構(gòu)音不清、語言障礙、外傷性癲癇、社交困難、自主神經(jīng)功能紊亂、人格改變等。

1.2 TBI的病理變化 TBI的病理變化可分為原發(fā)性損傷、原發(fā)性損傷進(jìn)展期、繼發(fā)性損傷期、再生期，共4個時期[1]。原發(fā)性損傷指外傷即刻由機(jī)械外力直接作用導(dǎo)致的腦組織損傷，包括沖擊性腦挫傷、滑動性腦挫傷、對沖性腦挫傷、剪切傷、沖擊性血管反應(yīng)(如硬腦膜下血腫、顱內(nèi)壓增高引起腦血流量下降、血管通透性增加引起腦水腫等)。繼發(fā)性損傷指腦組織在直接損傷誘導(dǎo)下，發(fā)生復(fù)雜的病理生理改變后引起的腦繼發(fā)性損傷，其在神經(jīng)殘疾中發(fā)揮重要作用。彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)以腦白質(zhì)軸索彌漫性損傷為主要特征，即可作為原發(fā)性腦損傷單獨(dú)存在，也作為并發(fā)證與其他類型原發(fā)性腦損傷共同存在，被認(rèn)為是鈍性腦損傷的主要結(jié)局之一。阻斷繼發(fā)性腦損傷的作用環(huán)路有助于防止受損腦組織的凋亡，從而改善長期預(yù)后。

2 TBI的分類及發(fā)生機(jī)制

腦組織受到外來暴力打擊后，出現(xiàn)過多的水分積聚在細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞外間隙，引起腦體積增大和重量增加。水分積聚于腦間質(zhì)內(nèi)，稱為細(xì)胞外水腫；積聚于細(xì)胞內(nèi)，包括膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，稱為細(xì)胞內(nèi)水腫；兩者常同時存在。腦組織的這種對暴力打擊的病理生理反應(yīng)稱之為創(chuàng)傷性腦水腫。

創(chuàng)傷性腦水腫源于原發(fā)性腦損傷，其輕重程度與原發(fā)性腦損傷的程度密切相關(guān)。臨床上局部的腦挫傷和腦挫裂傷引起局限性創(chuàng)傷性腦水腫，而嚴(yán)重的彌漫性軸索損傷可引起彌漫性的創(chuàng)傷性腦水腫，繼發(fā)性的腦損傷可在很大程度上加重創(chuàng)傷性腦水腫的程度。從外傷后發(fā)生創(chuàng)傷性腦水腫的程度，可以間接判斷原發(fā)性腦損傷的程度。創(chuàng)傷性腦水腫發(fā)生時，由于其腦組織的體積增加，使顱內(nèi)壓明顯升高，甚至引起腦移位和腦疝，是導(dǎo)致死亡和殘廢的主要原因之一。

腦水腫作為創(chuàng)傷后腦損傷的病理現(xiàn)象，其發(fā)病機(jī)制與血腦屏障(blood brain barrier，BBB)受損、腦缺氧、顱內(nèi)靜脈壓增高等諸多因素引起的導(dǎo)致腦組織中水分的運(yùn)輸和平衡失調(diào)有關(guān)。根據(jù)病理形態(tài)及發(fā)病機(jī)理，可將腦水腫分為滲透壓性腦水腫、血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫3大類，隨后又形成了因腦脊液循環(huán)障礙而引起的間質(zhì)性腦水腫的概念[2]。

2.1 滲壓性腦水腫 TBI時，下丘腦易遭到直接或間接損傷或水腫，使細(xì)胞外液的滲透壓急劇下降，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和垂體后葉釋放的抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的平衡遭到破壞，致使ACTH分泌不足，垂體后葉釋放大量ADH，由此產(chǎn)生水潴留，低血鈉、低血漿滲透壓，導(dǎo)致血管水份向細(xì)胞內(nèi)滲透，引起細(xì)胞內(nèi)水腫，稱為滲透壓性腦水腫。常發(fā)生于腦損傷的亞急性期，通常在腦灰、白質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，BBB正常。

2.2 血管源性腦水腫 BBB結(jié)構(gòu)與功能損害是血管源性腦水腫的病理基礎(chǔ)。腦組織挫裂傷后，BBB遭受不同程度損害，其通透性增加，大量水份及血漿從毛細(xì)血管內(nèi)滲出，積聚于血管周圍間隙和神經(jīng)細(xì)胞外間隙中，且逐漸向周圍組織擴(kuò)散，形成血管源性腦水腫，其發(fā)病機(jī)制如下。

2.2.1 微血管通透性增高 正常BBB只容許一些小分子溶質(zhì)通過，因腦毛細(xì)血管通透性很低，其外周幾乎被星形膠質(zhì)細(xì)胞終足所包圍，后者被視為BBB的組成部分(第二道屏障)，故平時組織間液幾乎不含蛋白。當(dāng)腦損傷后，腦血管由于機(jī)械性損傷而導(dǎo)致BBB受損破壞，水腫液含較多蛋白質(zhì)致使毛細(xì)血管通透性增加，水分滲出增多[3]。腦血流自動調(diào)節(jié)功能紊亂，腦血流銳減，加劇腦缺血缺氧。同時，在腦損傷局部區(qū)域也可引起腦血流過度灌注，導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹，血漿外滲增多，使腦水腫范圍急劇擴(kuò)展。

2.2.2 鈣超載 腦損傷時腦組織缺血缺氧，可引起腦血流過度灌注，致使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，大量釋放兒茶酚胺(catecholamine，CA)，乳酸堆積導(dǎo)致紅細(xì)胞膜ATP酶活性降低，Na+、Ca2+含量增高，大量的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，胞漿中游離鈣水平異常增高，甚至可達(dá)正常的10～15倍，即鈣超載[4]。細(xì)胞內(nèi)鈣超載時，大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化過程，能量產(chǎn)生發(fā)生障礙，加重腦缺血缺氧。細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高激活PLA2和PLC，使膜磷脂降解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸。特別是花生四烯酸(AA)在代謝過程中產(chǎn)生血栓素、白三烯等物質(zhì)，同時產(chǎn)生大量的自由基，加重細(xì)胞損傷[5，6]；其也可激活血小板，使其內(nèi)Ca2+增加，形成微血栓，使受傷的腦組織缺血更加加劇，加重腦水腫。

腦組織由于缺血缺氧，腦血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞均有明顯的Ca2+內(nèi)流增加，前者可使血管痙攣，后者可使內(nèi)皮細(xì)胞收縮，內(nèi)皮間隙擴(kuò)大，血腦屏障開放，產(chǎn)生血管源性腦水腫。鈣超載可以激活多種酶(ATP酶、蛋白酶、磷脂酶)，使ATP、細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)分解代謝增加，損害細(xì)胞骨架系統(tǒng)和膜系統(tǒng)，影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的快反應(yīng)基因的表達(dá)和調(diào)控，影響細(xì)胞DNA，使細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害[7]。血管源性腦水腫主要存在于蛋白質(zhì)中，一般在傷后立即出現(xiàn)，6～24 h達(dá)高峰。當(dāng)BBB功能逐漸恢復(fù)后，含蛋白質(zhì)成分的水腫液開始吸收減少，但這一過程一般要在受傷7 d以后才開始。

2.3 細(xì)胞毒性腦細(xì)胞水腫 腦損傷后，由于腦出血壓迫和血管痙攣，腦組織細(xì)胞缺血、缺氧，能量代謝發(fā)生障礙，引起細(xì)胞鈉泵和鉀泵活性降低，Na+和Ca2+等大量儲存于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，水分被動進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，故稱為細(xì)胞毒性腦水腫，主要表現(xiàn)在神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時伴有腦細(xì)胞外間隙的縮小。其發(fā)病機(jī)制如下。

2.3.1 細(xì)胞能量代謝障礙是細(xì)胞毒性腦水腫發(fā)生的基礎(chǔ) 腦損傷后腦血管痙攣、顱內(nèi)壓增高、腦血流量減少使腦組織發(fā)生不完全性缺血，加之腦細(xì)胞糖原儲存很少，組織中葡萄糖進(jìn)行無氧酵解，ATP產(chǎn)生減少，僅為正常有氧代謝的5%。致使乳酸增多，細(xì)胞內(nèi)PH值下降，造成細(xì)胞內(nèi)、外酸中毒，鈉泵、鈣泵等離子泵運(yùn)轉(zhuǎn)失常，Na+大量儲存于細(xì)胞內(nèi)，Cl-由胞外進(jìn)入胞內(nèi)，結(jié)合為NaCl，使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，大量水分被動內(nèi)流，發(fā)生細(xì)胞內(nèi)水腫。

2.3.3 水通道蛋白(aquaporin，AQP) 又名水孔蛋白，是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，廣泛分布于動植物及微生物的細(xì)胞膜上，能夠改變細(xì)胞膜對水的通透性，維持細(xì)胞內(nèi)外水的平衡[9-10]。目前，在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)至少13 種水通道蛋白[11]，在腦組織中有6種：AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8和AQP9，其中AQP4分布最廣，主要分布于BBB星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面，是介導(dǎo)水進(jìn)出腦組織的主要蛋白，與調(diào)節(jié)腦內(nèi)水平衡的關(guān)系最為密切[12]。AQP4不僅參與腦組織水代謝的生理和病理過程，而且可能調(diào)節(jié)腦脊液的形成及細(xì)胞外液容積的變化，并認(rèn)為其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為滲透壓感受器，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)水的運(yùn)輸和平衡[13]。

然而隨著對腦水腫研究的不斷深入，已有研究推測腦中的AQP4可能有調(diào)節(jié)腦脊液的外流及細(xì)胞外液的體積的功能。Mahley等[14]在細(xì)胞毒性腦水腫模型中，顯示AQP4基因敲除大鼠比野生型鼠更易存活，其腦水腫程度明顯減低，說明在BBB不受損傷的情況下AQP4上調(diào)促進(jìn)了細(xì)胞毒性腦水腫的發(fā)生；在缺血性腦水腫模型中，與正常組相比，AQP4基因敲除大鼠組的神經(jīng)病理癥狀較輕，在缺血24 h后測定大腦半球腫脹百分率下降了35%。在創(chuàng)傷性腦水腫的實驗中，Kiening等[15]研究認(rèn)為在腦挫傷后24 h內(nèi)AQP4在損傷區(qū)表達(dá)下降，是細(xì)胞毒性腦水腫的原因；而72 h后損傷區(qū)邊緣的表達(dá)又開始增強(qiáng)，說明在BBB存在損傷的情況下AQP4上調(diào)可以減輕血管源性腦水腫；由此可見，AQP4在不同原因所致腦水腫中所起的作用是完全不同的。魯宏等[16]通過磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)缺血性腦水腫過程中存在AQP4的高表達(dá)。通過大鼠大腦中動脈栓塞實驗，結(jié)果顯示正常組和假手術(shù)組大腦實質(zhì)微量AQP4表達(dá)，以脈絡(luò)叢、室管膜細(xì)胞及血管周圍的膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)明顯。進(jìn)一步實驗揭示，AQP4可能通過下列途徑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水腫：缺血、缺氧所致Na+-K+泵活性下降，使細(xì)胞內(nèi)外滲透壓失衡，激活了細(xì)胞膜外的滲透壓感受器(或AQP4)，通過相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，使AQP4基因表達(dá)增強(qiáng)，AQP4蛋白合成增多，水通道開放，大量水分子流入細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞內(nèi)水腫。

2.3.4 血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET) ET是含21個氨基酸的多肽，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有很強(qiáng)的收縮血管的作用。腦局部血管損傷引起全身性應(yīng)激反應(yīng)及局部出血，刺激下丘腦致ET含量升高。增多的ET通過與其受體結(jié)合激活磷脂酶產(chǎn)生自由基，從而使神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，造成腦組織水腫及壞死范圍增大。自由基還可使血管內(nèi)皮腫脹、破壞增加ET的釋放。ET與自由基均可使大量Ca2+內(nèi)流及興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)釋放[17]，引起神經(jīng)細(xì)胞蛋白和磷脂代謝紊亂。導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞毒性腦水腫，同時引起腦血管痙攣，BBB通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫。

細(xì)胞毒性腦水腫常發(fā)生在腦損傷的早期(24 h內(nèi))，與血管源性腦水腫并存，發(fā)展迅速，對神經(jīng)系統(tǒng)功能影響嚴(yán)重，傷后72 h開始消退。

2.4 間質(zhì)性腦水腫 間質(zhì)性腦水腫，水分來自于腦脊髓液，顱腦損傷后由于室管膜上皮受損嚴(yán)重，腦脊液吸收障礙，過多的腦脊髓液就在腦室中積聚，腦室內(nèi)壓升高引起腦室擴(kuò)大，致使腦室內(nèi)壓力顯著高于腦組織內(nèi)的壓力。產(chǎn)生腦室內(nèi)-腦組織內(nèi)壓力梯度，這種壓力梯度的顯著差別，使腦室內(nèi)液體可以透過腦室室管膜到腦室周圍室管膜下白質(zhì)內(nèi)[18]，造成不同程度的水腫。間質(zhì)性腦水腫主要發(fā)生于腦損傷的后期或恢復(fù)期，常伴有腦白質(zhì)萎縮腦積水。

綜上所述，顱腦是人最重要的器官，它控制著人的生命中樞，在神經(jīng)外科方面，顱腦外傷后引起的創(chuàng)傷性腦水腫作為臨床常見的疾病往往病情十分嚴(yán)重，常常危及患者的生命，所以TBI一直是醫(yī)學(xué)研究的一個既古老而又熱門的話題。如果能更多認(rèn)識腦水腫的發(fā)生機(jī)理，使腦水腫得到預(yù)防與治療，則能使顱內(nèi)疾病的治療取得更好的結(jié)果。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)飛速的進(jìn)步，相信在不久的將來，人類必將研究出療效更確切的藥物和更完善的治療方法，而大大提高創(chuàng)傷性腦水腫的治愈率，降低其死亡和病殘率。

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