何春燕

（杭州默沙東制藥有限公司醫(yī)學(xué)部 上海 200040）

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）是由胃腸道細(xì)胞分泌的重要腸促胰島素，具有葡萄糖依賴性地促胰島素分泌的特性，其促胰島素分泌作用在血糖濃度升高時(shí)出現(xiàn)、血糖濃度恢復(fù)正常后則消失。然而，體內(nèi)產(chǎn)生的GLP-1會(huì)被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）快速降解，故半衰期僅為1～2 min，無法在體內(nèi)達(dá)到治療濃度[1]。因此，補(bǔ)充外源性GLP-1和抑制DPP-4活性便成為抗糖尿病藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑已應(yīng)運(yùn)而生，且市場增長迅速。本文就這兩類藥物的市場現(xiàn)況作一介紹。

1 GLP-1受體激動(dòng)劑

目前，GLP-1受體激動(dòng)劑主要包括以艾塞那肽（exenatide/Byetta、百泌達(dá)）為代表的GLP-1模擬物和以利拉魯肽（liraglutide/Victoza、諾和力）為代表的GLP-1類似物。

1.1 艾塞那肽

艾塞那肽是全球首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑，由美國Amylin公司研發(fā)、禮來公司聯(lián)合銷售。該藥是參照希拉毒蜥（Gila monster）的唾液提取物exendin-4合成的，其血糖調(diào)節(jié)機(jī)制與人GLP-1相似，可增強(qiáng)葡萄糖濃度依賴性的胰島素分泌、減少餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、減少食物攝入和減輕體重，并可能對(duì)β細(xì)胞發(fā)揮作用[2]。

艾塞那肽于2005年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病患者；歐盟則于2006年11月批準(zhǔn)艾塞那肽上市。艾塞那肽是第一個(gè)進(jìn)入中國市場的基于腸促胰島素的抗糖尿病藥物，于2009年5月獲得批準(zhǔn)。艾塞那肽的全球處方量至今合計(jì)已超過740萬張，2011年的全球銷售額達(dá)9.4億美元。

1.2 利拉魯肽

利拉魯肽由諾和諾德公司研發(fā)和生產(chǎn)，是一種GLP-1的酰化物，即在天然GLP-1的分子結(jié)構(gòu)上更換了1個(gè)氨基酸（第34位上的賴氨酸更換為精氨酸）并在第26位上增加了1個(gè)棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，從而在保留天然GLP-1功效的同時(shí)也克服了其易被降解的缺點(diǎn)[3]。

利拉魯肽于2009年7月和2010年1月分別在歐盟和日本獲得批準(zhǔn)；2010年1月，美國FDA也批準(zhǔn)利拉魯肽上市，用于治療部分成人2型糖尿病患者，不推薦用作一線用藥。2011年3月，中國國家食品和藥品監(jiān)督管理局又批準(zhǔn)利拉魯肽在中國上市。利拉魯肽2011年的全球銷售額約為10.2億美元。

2 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4活性、提高體內(nèi)GLP-1水平而葡萄糖濃度依賴性地促胰島素分泌[4]，具有口服方便、不需調(diào)整劑量、療效穩(wěn)定、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不增加體重和耐受性好等特點(diǎn)，在非胰島素類抗糖尿病藥物市場中所占金額份額已超過40%，其中在發(fā)達(dá)國家區(qū)域達(dá)到58%。在我國，因DPP-4抑制劑如西格列?。╯itagliptin/Januvia、捷諾維）、沙格列?。╯axagliptin/Onglyza、安立澤）和維格列汀（vildagliptin/Galvus、佳維樂）進(jìn)入中國市場的時(shí)間相對(duì)較晚，故所占市場份額還小，不到1%。

2.1 西格列汀

西格列汀由默克公司研發(fā)和生產(chǎn)，是全球范圍內(nèi)第一個(gè)上市的DPP-4抑制劑，于2006年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)、2007年3月獲得歐盟批準(zhǔn)。之后，默克公司又研發(fā)了西格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑（商品名：Janumet）并相繼在美、歐獲準(zhǔn)上市。西格列汀也是第一個(gè)進(jìn)入中國市場的DPP-4抑制劑，于2009年9月獲得中國國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。2012年8月，西格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑（商品名：捷諾達(dá)）也在中國獲得批準(zhǔn)、進(jìn)入中國市場。

截至2012年6月，西格列汀已在全球95個(gè)國家上市，處方量合計(jì)超過4 200萬張。國際市場服務(wù)公司（Intercontinental Marketing Services, IMS）數(shù)據(jù)顯示，西格列汀及其復(fù)方制劑（與二甲雙胍復(fù)方制劑、與辛伐他汀復(fù)方制劑等）不僅在DPP-4抑制劑市場中占73%的份額，而且已成為非胰島素類抗糖尿病藥物中的最大品牌藥物，2011年的全球銷售額達(dá)46.9億美元。

2.2 沙格列汀

沙格列汀由百時(shí)美施貴寶公司和阿斯利康公司共同研發(fā)和銷售，2009年7月和9月分別獲得美國FDA和歐盟批準(zhǔn)，2011年5月又獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場。沙格列汀及其與二甲雙胍復(fù)方制劑目前在全球DPP-4抑制劑市場中占近10%的份額。

2.3 維格列汀

維格列汀由諾華公司研發(fā)和生產(chǎn)，2007年9月首次在歐盟獲得批準(zhǔn)，現(xiàn)則已在全球70多個(gè)國家上市。但出于藥物安全性考慮，美國FDA尚未批準(zhǔn)維格列汀上市。中國國家食品和藥品監(jiān)督管理局于2011年8月批準(zhǔn)維格列汀進(jìn)入中國市場，用于治療單用二甲雙胍不能很好控制血糖水平的2型糖尿病患者。

維格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑（商品名：Eucreas）于2007年在歐盟上市。與維格列汀相比，維格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑在絕大多數(shù)歐洲國家的銷售額更高。尤其是在2011年西班牙DPP-4抑制劑市場中，維格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑占有34%的市場份額，而維格列汀的市場份額僅為3%。維格列汀及其與二甲雙胍復(fù)方制劑在全球DPP-4抑制劑市場中所占份額超過10%。

2.4 其他DPP-4抑制劑

除西格列汀、沙格列汀和維格列汀外，武田公司的阿格列?。╝logliptin/Nesina）和勃林格英格翰公司的利格列?。╨inagliptin/Trajenta）也已分別獲得歐盟和（或）美國FDA批準(zhǔn)，我國國家食品和藥品監(jiān)督管理局則正在審批這兩個(gè)DPP-4抑制劑。

3 結(jié)語

GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑因具有獨(dú)特的作用機(jī)制以及良好的療效、安全性和耐受性，在抗糖尿病藥物市場上增長迅速，應(yīng)用前景廣闊。

在國內(nèi)，隨著經(jīng)濟(jì)增長及生活方式改變，我國的糖尿病患者數(shù)逐年攀升，目前已達(dá)到9 240萬人。龐大的患者人群及健康觀念的轉(zhuǎn)變使得國內(nèi)抗糖尿病藥物市場持續(xù)擴(kuò)大，各類抗糖尿病藥物的銷售額均有一定增長，但GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑的銷售額增長更為迅猛，有望在較短時(shí)間內(nèi)占據(jù)更多的市場份額，使更多的糖尿病患者獲益。

參考文獻(xiàn)

[1] Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment [J]. Pharmacol Rev, 2008, 60(4): 470-512.

[2] Byetta (exenatide) [EB/OL]. [2013-01-10]. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021773s029s030lbl.pdf.

[3] Agers? H, Jensen LB, Elbr?nd B,et al. The pharmacokinetics,pharmacodynamics, safety and tolerability of NN2211,a new long-acting GLP-1 derivative, in healthy men [J].Diabetologia, 2002, 45(2): 195-202.

[4] Scheen AJ. A review of gliptins in 2011 [J]. Expert Opin Pharmacother, 2012, 13(1): 81-99.