梅竹 楊予濤 徐志卿

（首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069）

POZ鋅指蛋白（poxvirus and zinc finger）以前也稱為BTB蛋白（broad complex，Tramtrack，Bricàbrac），最早在果蠅中發(fā)現(xiàn)該類蛋白。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了200多個具有POZ結(jié)構(gòu)域的蛋白，約占整個鋅指蛋白的5%-10%。POZ蛋白的各個成員主要作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子而存在，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化與增值，從而影響發(fā)育的進(jìn)程。人類的基因組大約編碼60多個POZ鋅指蛋白，其中一些是腫瘤相關(guān)蛋白［1-3］。由于POZ蛋白在發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)決定中的特殊作用，多年來一直受到研究者的關(guān)注。本文就調(diào)節(jié)生物體發(fā)育和腫瘤發(fā)生的5個POZ鋅指蛋白的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 POZ鋅指蛋白的結(jié)構(gòu)

POZ結(jié)構(gòu)域是一個在進(jìn)化上相當(dāng)保守的結(jié)構(gòu)域，從酵母到人都有POZ蛋白的分布。POZ鋅指蛋白的N-末端含有一個POZ結(jié)構(gòu)域，C-末端含有一個或多個鋅指基序。POZ結(jié)構(gòu)域一般由115-120個氨基酸組成，可以形成α-螺旋和β-折疊結(jié)構(gòu)。50%左右的人類POZ蛋白中的保守氨基酸位于27位附近，同時(shí)這個區(qū)域中的15個氨基酸在60%以上的POZ鋅指蛋白中完全保守。

大多數(shù)POZ蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄抑制物存在，它主要是通過POZ結(jié)構(gòu)域招募一些轉(zhuǎn)錄輔阻遏物，如NcoR（核輔阻遏物），SMRT（視黃酸和甲狀腺激素受體沉默調(diào)節(jié)子），mSi3A和組氨酸去乙酰化酶抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性［4-6］。不同POZ蛋白對輔阻遏物的親合力不同，Bcl-6的POZ結(jié)構(gòu)域與SMRT作用力很強(qiáng)，Kaiso蛋白只是選擇性的與NcoR作用，而HIC-1蛋白并不與上述兩個輔阻遏物相互作用［6，7］。POZ蛋白不僅可以表現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制的活性，有時(shí)還能通過C端的鋅指基序與DNA結(jié)合，對染色質(zhì)DNA進(jìn)行修飾和重建，引起局部核小體的解旋和重塑從而達(dá)到轉(zhuǎn)錄激活作用［8］。

2 POZ鋅指蛋白在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

自從在果蠅中發(fā)現(xiàn)了POZ鋅指蛋白以來，在脊椎動物中也陸續(xù)分離得到了一些POZ鋅指蛋白，其中一些POZ鋅指蛋白對細(xì)胞的癌化進(jìn)程和發(fā)育過程有著直接或間接的作用。目前，在人類的基因組中發(fā)現(xiàn)了一些參與發(fā)育和腫瘤發(fā)生的POZ蛋白，它們分別為早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白（PLZF），B細(xì)胞淋巴瘤蛋白6（Bcl-6）、Pomemon（也稱為LRF因子）、癌超甲基化因子1（HIC-1）、范可尼貧血鋅指蛋白（FAZF）和Kaiso蛋白等。

2.1 PLZF在發(fā)育和腫瘤發(fā)生的作用

人類的PLZF基因定位在第11號染色體上。野生型的PLZF不僅可以通過抑制c-myc基因的轉(zhuǎn)錄而抑制腫瘤的產(chǎn)生，還可以引起細(xì)胞的生長抑制并使細(xì)胞處于靜止期。當(dāng)t（11；17）（q23；q21）染色體易位后形成PLZF-RARα 和RARα-PLZF 融合基因時(shí)，將造成早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）［9］。正常情況下，未融合的視黃酸受體α（RAR-α）可招募一些輔阻遏物抑制維甲酸信號的傳導(dǎo)。當(dāng)視黃酸與RAR-α結(jié)合后，RAR-α釋放出輔阻遏物，從而激活依賴維甲酸的相關(guān)基因［10］。在APL患者中，由于突變的PLZFRAR-α融合體仍能募集一些轉(zhuǎn)錄輔阻遏物，如核輔阻遏物（NcoR）、組氨酸去乙?；?（HDAC1）、視黃酸和甲狀腺激素受體沉默調(diào)節(jié)子（SMRT）及Swi非依賴的3A蛋白［11，12］。在視黃酸出現(xiàn)時(shí)，它并不能完全解離阻遏物，從而影響RAR-α靶基因的表達(dá)，阻斷了造血細(xì)胞分化所必須的視黃酸通路，激活如cyclinD1 等細(xì)胞周期調(diào)控因子，最終對細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期以及DNA損傷修復(fù)產(chǎn)生影響［13，14］。此外，PLZF-RAR-α的同源二聚體和多聚體還能加速p53蛋白的降解而抑制p53蛋白的抑癌活性，導(dǎo)致細(xì)胞的腫瘤化［15，16］。因此，利用人工設(shè)計(jì)合適的肽段抑制PLZF-RAR-α同源二聚體的形成，可為APL患者的治療提供新的途徑。

PLZF在調(diào)節(jié)發(fā)育上也有著十分重要的作用。利用同源重組敲掉PLZF的第二外顯子，純合小鼠全部表現(xiàn)為后肢骨骼缺陷，而前肢缺陷發(fā)生率則只有5%，且局限于端骨。PLZF還可以通過調(diào)節(jié)同源盒HOX基因和BMP7基因的表達(dá)控制四肢近端和遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)前后軸向的形成，從而保證生物在正常的位置形成正常形態(tài)的軀干、肢體、頭顱等器官［17，18］。研究發(fā)現(xiàn)，敲除PLZF的純合小鼠與雜合小鼠以及對照小鼠相比，其睪丸變小，成年期精原細(xì)胞漸漸消失，精子的形成過程發(fā)生阻斷［19］。此外，PLZF可以通過拮抗mTORC1而調(diào)節(jié)生殖前體細(xì)胞的自我更新［20］。最近的研究還發(fā)現(xiàn)PLZF還可以調(diào)節(jié)脂肪的形成［21］。

2.2 BCL6在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

Bcl-6 基因也稱LAZ3或Bcl-5 基因，編碼分子量為92-98 kD 的蛋白，屬于POZ蛋白家族的成員，也是一個轉(zhuǎn)錄抑制因子。該基因在生發(fā)中心B細(xì)胞和有生發(fā)中心B細(xì)胞表型的淋巴瘤細(xì)胞中高表達(dá)。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中Bcl-6 常發(fā)生重排、微缺失和點(diǎn)突變等突變。研究發(fā)現(xiàn)，在35%的彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，BCL6基因在不同染色體中都有易位現(xiàn)象。由于易位經(jīng)常發(fā)生在BCL6基因的5'端非編碼區(qū)，導(dǎo)致BCL6基因常常整合在異源啟動子下游，如免疫球蛋白啟動子，從而引起該基因的表達(dá)發(fā)生變化，影響一系列重要的癌基因、抑癌基因以及重要的免疫系統(tǒng)發(fā)育基因的表達(dá)，從而擾亂了B細(xì)胞淋巴庫的平衡［22］。

在利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型來模擬t（3；14）（q27；q32）在DLBCL中易位的研究中發(fā)現(xiàn)，BCL6突變的轉(zhuǎn)基因小鼠生發(fā)中心形成加速，同時(shí)后生發(fā)中心分化功能出現(xiàn)紊亂，從而導(dǎo)致總的免疫球蛋白含量的降低。同時(shí)，13%含有相同易位的BCL6轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)形成淋巴瘤，同時(shí)淋巴瘤發(fā)生幾率在受到ENU（一種造成DNA點(diǎn)突變的烷化劑）誘導(dǎo)的情況下大大增高［23，24］。由于BCL6的易位是造成BCL發(fā)病機(jī)理的原因，因此，阻止BCL6不當(dāng)?shù)谋磉_(dá)或者降低BCL6的表達(dá)是治療BCL主要手段之一。目前，利用人工設(shè)計(jì)一些小肽抑制BCL6介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄或影響B(tài)CL6和輔阻遏物的作用已經(jīng)有成功的報(bào)道［25，26］。

生發(fā)層是B細(xì)胞增殖、成熟和T-細(xì)胞依賴性抗原表位形成的中心。研究發(fā)現(xiàn)，BCL6缺陷的小鼠表現(xiàn)為生長遲滯、壽命短、有嚴(yán)重的炎癥性疾病和生發(fā)層形成能力大大減弱等免疫缺陷。同時(shí)，研究還表明BCL6能抑制生發(fā)中心B細(xì)胞向末端分化B細(xì)胞的分化。微列陣研究也表明，生發(fā)層的B細(xì)胞中BCL6可以影響參與淋巴細(xì)胞的激活和分化、炎癥反應(yīng)，以及細(xì)胞周期的進(jìn)程，是生發(fā)中心的重要調(diào)節(jié)因子［27，28］。有趣的是，與PLZF缺陷的小鼠相比，BCL6缺陷的小鼠雙核精子的數(shù)目明顯減少，精母細(xì)胞在中期I時(shí)細(xì)胞凋亡程度增大，同時(shí)BCL6也可調(diào)節(jié)細(xì)胞編程死亡蛋白基因（PDCD2）的表達(dá)［29］。因此，BCL6具有獨(dú)特的免疫學(xué)和生殖學(xué)功能。

2.3 HIC-1在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

HIC基因是由于其處于p53基因的臨近位置而被發(fā)現(xiàn)，它的超甲基化將導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平降低［30，31］。研究發(fā)現(xiàn)，HIC-1缺失的純合小鼠在胚胎期或圍產(chǎn)期死亡，雜合的HIC-1小鼠呈現(xiàn)一系列性別依賴的惡性腫瘤，即雄性小鼠癌化程度高，而雌性小鼠僅發(fā)生一些肉瘤和淋巴瘤［32］。最近研究發(fā)現(xiàn)，在HIC和p53同時(shí)缺失的小鼠比單獨(dú)缺失p53的小鼠發(fā)生腫瘤的幾率大大增高［33］。

HIC-1主要是通過HIC-1與SIRT1行成的復(fù)合體來調(diào)控制腫瘤發(fā)生的，即HIC-1-SIRT1通過與SIRT1啟動子的結(jié)合而抑制SIRT1的轉(zhuǎn)錄。正常情況下，SIRT1沒有被乙酰化，一旦被乙?；瘜⒁种苝53基因的活性。HIC-1缺陷的細(xì)胞能夠抵抗DNA損傷誘導(dǎo)和p53介導(dǎo)的凋亡，同時(shí)p53也可以增強(qiáng)HIC-1的轉(zhuǎn)錄。隨著年齡的增長和外在環(huán)境的變化，HIC-1可能會發(fā)生缺失，從而導(dǎo)致SIRT1水平的升高，將會抑制P53的生長控制和凋亡功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞的增生失控［34］。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，HIC-1啟動子區(qū)域的甲基化與結(jié)腸癌的發(fā)生有著密切關(guān)系［35］。

Miller-Dieker綜合癥是第17條染色體中的HIC-1基因缺失所致。HIC-1缺陷將導(dǎo)致大腦無腦回，特殊的顏面缺陷，同時(shí)HIC-1缺陷的小鼠一般在圍產(chǎn)期死亡，并呈現(xiàn)發(fā)育的缺陷，包括發(fā)育滯后，矮小，顱面缺損等［36］。因此，作為一抑癌基因，HIC-1也具有重要的發(fā)育學(xué)意義。

2.4 Kaiso在生物體發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

Kaiso是第一個與Src蛋白激酶和細(xì)胞黏附連環(huán)蛋白p120ctn結(jié)合的POZ鋅指蛋白，是Rho-GTPase和細(xì)胞黏附連環(huán)蛋白的調(diào)節(jié)因子［37］。像其他POZZF蛋白一樣，Kaiso蛋白在N端存在一個POZ結(jié)構(gòu)域，C端存在3個C2H2鋅指結(jié)構(gòu)。Kaiso的鋅指結(jié)構(gòu)不僅能識別非甲基化CpG區(qū)，也可以識別甲基化的CpG區(qū)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Kaiso主要通過其C端的鋅指結(jié)構(gòu)及附近基序識別基化的CpG區(qū)［38］。

Kaiso可以抑制由β-catenin介導(dǎo)Wnt途徑的中下游靶基因MMP7的表達(dá)，從而在調(diào)控腫瘤遷移過程中起到重要作用［39］。同時(shí)，Kaiso還可能以甲基化依賴的方式與抑癌基因CDKN2A啟動子的甲基化區(qū)域結(jié)合，從而抑制抑癌基因的表達(dá)［40］。近期的研究發(fā)現(xiàn)，p120ctn可以調(diào)節(jié)Kaiso在肺癌細(xì)胞中的分布，以磷酸化依賴的方式加強(qiáng)p120ctn和Kaiso結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的侵襲性［41］。

Kaiso蛋白在脊椎動物的發(fā)育中也起到十分重要的作用。Kaiso缺陷的非洲爪蟾的胚胎在原腸胚形成過程中胚孔的關(guān)閉和聚合階段出現(xiàn)障礙。與此同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)Kaiso缺陷的非洲爪蟾胚胎中還伴隨Wnt11蛋白的表達(dá)增高［42］。如果wnt途徑被異常激活，將導(dǎo)致β-catenin誘導(dǎo)的雙軸胚胎的形成［43］。但有Kaiso缺陷的小鼠能夠成活并且健康的生長，并沒有出現(xiàn)腫瘤。研究者推測可能在有Kaiso缺陷的小鼠中，ZBTB4通過特異的識別Kaiso的結(jié)合位點(diǎn)和甲基化的CPGS位點(diǎn)，從而補(bǔ)償Kaiso的功能使小鼠保持正常表型［44］。因此，Kaiso是wnt途徑中一個十分保守的調(diào)節(jié)因子［45］，參與脊椎動物的發(fā)育過程。

2.5 Pokemon在生物體發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

Pokemon是最新被鑒定功能的POZ鋅指蛋白，最早被稱為FBI-1，隨后也被稱為LRF，也被稱作ZBTB7A。Pokemon蛋白是抑癌基因p19ARF的調(diào)節(jié)因子，它通過與p19ARF啟動子上多個結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，參與對Pokemon基因介導(dǎo)的負(fù)調(diào)控。此外，Pokemon蛋白也可以負(fù)調(diào)控p53蛋白的活性。如果在小鼠胚成纖維細(xì)胞中敲除Pokemon基因，將會抑制不同組合原癌基因（Mys，H-rasV12）和T-抗原對其的轉(zhuǎn)化。此外，反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的Pokemon的過量表達(dá)，在施加Mys，H-rasV12，T-抗原后，將會導(dǎo)致小鼠胚成纖維細(xì)胞在軟瓊脂中集落的形成。同時(shí)，如果在小鼠中過量表達(dá)Pokemon基因，也能明顯促進(jìn)未成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞向瘤的轉(zhuǎn)化［46］。

近年來，人們對Pokemon的表達(dá)和調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的機(jī)制進(jìn)行了一系列的研究發(fā)現(xiàn)，Pokemon除了在淋巴瘤中高表達(dá)外，還在乳腺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤中高水平表達(dá)［47-50］。Pokemon除了抑制p53通路外，也可以通過競爭結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子Sp1并招募負(fù)調(diào)節(jié)因子而抑制抑癌基因Rb的表達(dá)［51］。此外，Pokemon能通過增強(qiáng)Survivin基因的表達(dá)而促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)一步惡化［52］。研究發(fā)現(xiàn)，過量表達(dá)Pokemon可以增加前列腺癌細(xì)胞PC-3的增殖，而表達(dá)Pokemon的siRNA可降低PC-3的細(xì)胞的增殖［53］。因此，Pokemon是一個獨(dú)特的原癌基因和腫瘤發(fā)生的調(diào)節(jié)因子。

Pokemon蛋白在脊椎動物的發(fā)育中也起到十分重要的作用。研究表明，Pokemon可以調(diào)節(jié)cyclin A和E2F-4的表達(dá)而控制細(xì)胞增生與分化，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪前體細(xì)胞的分化和脂肪的形成［54］。也有研究表明，敲除Pokemon不僅導(dǎo)致小鼠胚胎的死亡，而且也可損害多種組織細(xì)胞的進(jìn)一步分化［47］。

3 結(jié)語

POZ鋅指蛋白的發(fā)現(xiàn)距今已有20多年了，期間POZ鋅指蛋白的功能被不斷的豐富和發(fā)展，然而POZ鋅指蛋白作用的分子機(jī)制并不清楚。因此，研究 POZ鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾，以及上游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的組成將會為其分子機(jī)制的闡明提供契機(jī)，同時(shí)為相關(guān)疾病的臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

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