隨著生活水平的提高，糖尿病尤其2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率不斷增加，糖尿病腎病(DN)已成為引起終末期腎病(ESRD)的最主要病因之一[1]。長期以來，DN病理改變的臨床意義一直為人們所忽視，臨床常以微量白蛋白尿/蛋白尿、腎功能減退等典型表現(xiàn)診斷DN，腎活檢多在臨床表現(xiàn)不符合典型DN時(shí)(如突發(fā)的腎病綜合癥或血尿較多)時(shí)，用于排除非DN。然而，越來越多的證據(jù)表明，T2DM患者合并非DN的比例高達(dá)27%～79%[2]。此外，以蛋白尿診斷DN和判斷腎臟預(yù)后并不準(zhǔn)確，許多DN患者在白蛋白尿正常時(shí)即出現(xiàn)腎功能減退，或在微量白蛋白尿甚至尿蛋白降至正常時(shí)腎功能持續(xù)減退[3,4]。病理改變能更好地了解DN的發(fā)病機(jī)制和判斷其腎臟預(yù)后。本文就近年來DN病理改變與臨床預(yù)后的相關(guān)性研究作一綜述。

DN腎臟病理改變

早期DN病理改變的研究多通過尸體解剖進(jìn)行。1959年，Gellman等[5]首次通過腎活檢系統(tǒng)闡述DN病理改變及其與臨床的相關(guān)性，提出結(jié)節(jié)樣病變對DN的診斷具有特異性，同時(shí)彌漫性病變與蛋白尿、高血壓及慢性腎功能不全的進(jìn)展相關(guān)。隨后的一系列研究詳細(xì)闡述了DN患者的臨床和病理特征。

由于1型糖尿病(T1DM)患者自然病程更為明確，大多數(shù)DN腎臟病理方面的研究均在T1DM人群進(jìn)行。經(jīng)典的T1DM患者腎臟病理改變包括腎小球基膜(GBM)增厚、系膜彌漫性增生、結(jié)節(jié)樣病變及出、入球小動(dòng)脈透明變性，同時(shí)伴隨腎小管間質(zhì)病變和足細(xì)胞病變[6]。其中，腎小球病變意義最為重要，腎小管間質(zhì)病變及血管病變程度通常與腎小球病變相關(guān)，僅在晚期患者[尤其是蛋白尿明顯增加，腎小球?yàn)V過率(GFR)下降時(shí)]才會(huì)出現(xiàn)腎小管間質(zhì)病變加重。與之相比，T2DM腎臟病理改變則更為復(fù)雜多變。研究表明，僅有30%微量白蛋白尿和50%蛋白尿患者出現(xiàn)類似T1DM的腎臟病理改變，大部分患者腎小管間質(zhì)和血管病變與腎小球病變不成比例[7]。T2DM腎臟病理改變的多樣性可能與其發(fā)病機(jī)制更為多樣有關(guān)。

2010年，Tervaet等[8]提出同時(shí)針對T1DM和T2DM的DN病理分型標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)腎小球病變程度將DN腎臟病理改變分為四級，并對腎小管間質(zhì)病變和血管病變單獨(dú)成立評分系統(tǒng)。該標(biāo)準(zhǔn)問世后即受到廣泛關(guān)注，一方面由于其僅基于腎小球增生性病變對DN病理改變進(jìn)行簡單分級，未將腎小管間質(zhì)病變和血管病變納入分級標(biāo)準(zhǔn)，而腎小管間質(zhì)病變和血管病變在DN的進(jìn)展中也起著至關(guān)重要的作用；另一方面，該標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為T1DM和T2DM腎臟病理改變類似，因此適用于同一規(guī)范，實(shí)際上兩者無論是在發(fā)病機(jī)制還是在對治療的反應(yīng)上均存在很大差異，同一病理改變在判斷兩種類型DN預(yù)后的意義可能并不盡相同，因此目前學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為，該標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)際應(yīng)用中的價(jià)值亟需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證[9,10]

腎小球病變與臨床預(yù)后的關(guān)系

彌漫性病變GBM彌漫性增厚是DN最早的病理改變，T1DM患者起病1.5～2.5年即可觀察到GBM增厚，5～7年后才出現(xiàn)腎小球系膜增生，這種異常的增生均與細(xì)胞外基質(zhì)聚集有關(guān)[6]。絕大多數(shù)顯性蛋白尿期的T1DM患者均有明顯的GBM增厚和彌漫系膜增生。值得注意的是，腎小管基膜(TBM)增厚通常與GBM同時(shí)出現(xiàn)，這提示血流動(dòng)力學(xué)因素在DN細(xì)胞外基質(zhì)沉積的發(fā)展中并非必需。

通過精密的形態(tài)學(xué)計(jì)量方法分析腎臟結(jié)構(gòu)改變與功能的關(guān)系顯示，電鏡下系膜占腎小球體積比例(Vv[Mes/glom])與T1DM的多種臨床指標(biāo)(GFR、尿白蛋白排泄率、血壓等)均有很好的相關(guān)性[11,12]。Vv(Mes/glom)是一個(gè)反應(yīng)系膜增生程度的指標(biāo)，單位腎小球中系膜所占的體積比越大，總的外周袢GBM濾過膜面積越小，GFR下降的比例越大，由此可見系膜增生與腎功能不全具有最明顯的相關(guān)性。相比之下，GBM增厚則與尿白蛋白排泄率具有更好的相關(guān)性。此外，GBM增厚與T1DM病程呈線性相關(guān)趨勢，而Vv(Mes/glom)在病程前15年內(nèi)增加并不明顯，隨后才出現(xiàn)快速增長[13]。這也可解釋為何早期GBM增厚越明顯，隨后進(jìn)展至微量白蛋白尿的幾率越大，而Vv(Mes/glom)則與后期蛋白尿增加和GFR下降有關(guān)。

對T2DN患者的研究證實(shí)，系膜增生同樣是導(dǎo)致腎功能不全的關(guān)鍵性因素。Fioretto等[6]研究表明，在T2DN患者，尿白蛋白排泄率與GBM厚度及Vv(Mes/glom)均直接相關(guān)，但GFR下降僅與Vv(Mes/glom)呈負(fù)相關(guān)，盡管這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不如T1DM患者明顯。另一項(xiàng)對微量白蛋白尿期和蛋白尿期T2DM患者隨訪4年的研究則發(fā)現(xiàn)，GFR下降與系膜增生和GBM厚度均呈顯著相關(guān)[14]。

結(jié)節(jié)樣病變1936年，Kimmelstiel和Wilson首次報(bào)道結(jié)節(jié)樣病變(K-W結(jié)節(jié))[15]是DN特征性病變之一，表現(xiàn)為局部大量系膜基質(zhì)堆積，在腎小球周邊系膜區(qū)形成橢圓形或圓形區(qū)域，結(jié)節(jié)周邊可見柵欄狀排列的系膜細(xì)胞。系膜溶解與微血管瘤通常被認(rèn)為是結(jié)節(jié)樣病變的前驅(qū)表現(xiàn)，可能由于局部毛細(xì)血管袢附著點(diǎn)薄弱，繼而與GBM分離，造成毛細(xì)血管袢腔高度擴(kuò)張引起。大多數(shù)動(dòng)物模型都只能誘導(dǎo)出輕微的DN病理改變(如GBM增厚、系膜增生)，而不會(huì)出現(xiàn)系膜溶解、微血管瘤、K-W結(jié)節(jié)等表現(xiàn)[16，17]，這說明結(jié)節(jié)樣病變并非簡單由系膜增生加重而來，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常可能在DN進(jìn)展中起著重要作用。

K-W結(jié)節(jié)多數(shù)情況下是一種晚期的病變，出現(xiàn)在系膜彌漫性中至重度增生的患者中，但也有少數(shù)患者僅有系膜輕度增生伴K-W結(jié)節(jié)形成，提示兩者之間可能存在不同的發(fā)病機(jī)制[18]。據(jù)報(bào)道，與彌漫性系膜增生相比，結(jié)節(jié)樣病變與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變具有更好的相關(guān)性。但對于結(jié)節(jié)樣病變能否反映腎臟預(yù)后，目前尚有爭議。早期的研究表明，兩者之間沒有顯著相關(guān)性，但隨后也有研究證實(shí)，存在結(jié)節(jié)樣病變者，腎臟預(yù)后更差[19-21]。

滲出性病變DN腎小球的滲出性病變包括球囊滴和纖維蛋白帽[6]，前者位于包囊內(nèi)側(cè)，多見于中晚期DN患者，后者位于腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮側(cè)，除DN外還可見于局灶節(jié)段性腎小球硬化等疾病。兩者均為均質(zhì)、透明的蛋白樣物質(zhì)，成分與入球小動(dòng)脈透明樣變的滲出成分類似，但具體臨床意義尚不明確，目前對于這一類病變與腎臟預(yù)后的關(guān)系鮮有報(bào)道。

足細(xì)胞病變足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過膜的重要組成部分。多種以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的疾病，如微小病變性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥，從根本上講都與GBM足細(xì)胞附著減少、足突融合、消失有關(guān)[22]。以往觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)沉積是DN的核心病變，近年來足細(xì)胞損傷在DN發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視。

研究表明，在微量白蛋白尿正常的T1DM患者即已出現(xiàn)足細(xì)胞形態(tài)的改變[23]。據(jù)White等[24]報(bào)道，與正常對照組相比，尿白蛋白排泄率異常的1型糖尿病患者，盡管足細(xì)胞數(shù)目沒有改變，但足細(xì)胞密度呈下降趨勢，且與尿白蛋白排泄率呈負(fù)相關(guān)。這種密度的下降與腎小球體積增大有關(guān)。而更早的研究則表明，在早期T1DN的患者，足細(xì)胞絕對數(shù)目也有所下降[25]。對T2DN患者的研究也證實(shí)，蛋白尿期足細(xì)胞數(shù)目下降[6]。另一項(xiàng)對微量白蛋白尿期T2DN患者隨訪4年發(fā)現(xiàn)，基線足細(xì)胞密度下降的微量白蛋白尿患者進(jìn)展至顯性蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[26]。Zhu等[27]和Su等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，T2DN患者足細(xì)胞數(shù)目與密度均下降，足細(xì)胞損傷在DN早期即已出現(xiàn)，并隨著尿蛋白的增加而加劇。

部分無經(jīng)典的DN腎小球病理改變而出現(xiàn)蛋白尿的患者，足細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變可能是導(dǎo)致蛋白尿增加的主要原因。由于腎小球體積增大，足細(xì)胞附著減少、丟失增加，GBM裸露，導(dǎo)致GBM與包囊黏連，出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化性病變，蛋白尿增加，繼而引起腎小管間質(zhì)病變加重，最終導(dǎo)致球性廢棄和慢性腎功能不全進(jìn)展[18]。因此，有理由相信，足細(xì)胞病變對于腎臟預(yù)后的判斷同樣具有重要意義。然而，由于足細(xì)胞計(jì)數(shù)在臨床上不易推廣，其在實(shí)際應(yīng)用中的價(jià)值有待進(jìn)一步評估。

腎小管間質(zhì)病變與臨床預(yù)后的關(guān)系

盡管腎小球病變被認(rèn)為是DN最主要的特征，但腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化同樣參與了疾病的進(jìn)展，并與腎功能下降密切相關(guān)[29]。多項(xiàng)研究表明，間質(zhì)纖維化程度與腎小球球性廢棄的比例一樣，均與蛋白尿、高血壓直接相關(guān)，并與GFR呈負(fù)相關(guān)[6,30]。甚至有作者提出，DN患者腎功能不全主要取決于間質(zhì)病變程度而非腎小球病變。然而，這一結(jié)論多建立在血清肌酐>176.8 μmol/L的人群中。事實(shí)上，在DN早期已有Vv(Mes/glom)增加與GBM增厚，而此時(shí)腎間質(zhì)在腎皮質(zhì)所占的比例[Vv(Int/cortex)]是下降的，這可能與腎小管肥大有關(guān)。對于T1DN患者出現(xiàn)明顯的腎間質(zhì)纖維化時(shí)，多數(shù)患者已有GFR的下降，在腎臟高濾過至GFR約45 ml/(min·1.73m2)之間時(shí)，尿白蛋白排泄率與GFR主要與腎小球病變有關(guān)[18]。腎小管間質(zhì)病變可能在已明確的腎功能不全患者進(jìn)展至ESRD中占據(jù)更主要的決定作用。

現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到急性腎損傷(AKI)會(huì)增加進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)[31]，即使非糖尿病的患者，高血糖也是發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素[32]。因此DN患者可能在已有腎臟疾病的基礎(chǔ)上增加發(fā)作AKI的風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)展至ESRD[33]。一項(xiàng)對22例腎活檢證實(shí)為DN的患者長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DN患者腎功能的進(jìn)展并非簡單呈線性，而往往伴隨一系列看似隨機(jī)并呈自限性的急性腎損傷的發(fā)作，推測AKI可加重間質(zhì)炎癥，并加速腎功能不全的進(jìn)展[34]。

血管病變與臨床預(yù)后的關(guān)系

DN血管病變包括出球、入球小動(dòng)脈透明變性和間質(zhì)小動(dòng)脈硬化。出球、入球小動(dòng)脈透明變性是DN較為特異性的病理改變[6,18]，通常在T1DM起病3～5年即可出現(xiàn)，是指由于血漿成分的滲出，血漿蛋白(尤其是免疫球蛋白、補(bǔ)體、纖維蛋白原及白蛋白等)最終取代了平滑肌細(xì)胞，成為光鏡下均質(zhì)、嗜伊紅的物質(zhì)。入球小動(dòng)脈透明變性的嚴(yán)重程度與球性廢棄的比例顯著相關(guān)，提示這種血管病變對腎小球缺血性硬化有促進(jìn)作用。

隨著對DN的深入了解，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者臨床上并不表現(xiàn)出經(jīng)典的DN自然病程，在白蛋白尿正常或僅微量白蛋白時(shí)即出現(xiàn)腎功能減退，這些患者多為老年，糖尿病病程較長，且常有心血管疾病史，接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療，病理改變?yōu)橥砥谀I小球病變，但臨床無明顯蛋白尿，進(jìn)展至ESRD速度相對較慢[35，36]。由于此類患者腎內(nèi)血管阻力指數(shù)通常高于正常，目前認(rèn)為這種現(xiàn)象可能與腎臟血管病變有關(guān)。

此外，通過對腎功能不全晚期的T1DM患者腎切除術(shù)后標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，廢棄腎小球多沿著與腎包膜垂直的平面呈簇狀分布，提示中動(dòng)脈(小葉間動(dòng)脈)病變參與了腎小球廢棄的病理生理過程[37]。因此也有專家提出，由于腎活檢標(biāo)本在研究血管病變中的局限性，血管因素在腎小球廢棄中的重要性可能被低估了[18]。

新病理分型對DN腎臟預(yù)后的指導(dǎo)意義

迄今為止，國內(nèi)外已有少數(shù)中心開展了對DN新病理分型的驗(yàn)證研究，但結(jié)果尚有爭議。Oh等[2]通過對50例腎活檢證實(shí)為DN的T2DM患者進(jìn)行病理分型評估，并研究其與eGFR的關(guān)系，探討新的病理分型對于指導(dǎo)腎臟預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果證明，Ⅰ期和Ⅱa期患者5年腎臟存活率達(dá)100%，Ⅱb期和Ⅲ期分別為75%和66.7%，而Ⅳ期患者5年腎臟存活率僅38.1%，說明該病理分型對于判斷腎臟預(yù)后具有指導(dǎo)意義。其中，Ⅱb期和Ⅲ期患者腎臟預(yù)后無明顯差異。然而，另一項(xiàng)針對顯性蛋白尿期T2DM患者的研究(n=69)則表明，腎間質(zhì)病變而非腎小球病變對腎臟預(yù)后有判斷作用，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化和間質(zhì)炎癥均對腎臟預(yù)后有獨(dú)立的預(yù)測作用，而腎小球病變尤其是彌漫增生性病變(Ⅱa+Ⅱb期)與結(jié)節(jié)樣病變(Ⅲ期)之間腎臟存活率并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[38]。

必須指出，由于受到樣本量的限制，上述研究結(jié)果存在很大的局限性。前者50例患者中Ⅰ期DN患者僅2例，Ⅱa期患者6例，后者則無Ⅰ期DN患者，Ⅲ期患者亦僅7例。尤其是后者為了納入更多病例，將入組標(biāo)準(zhǔn)放寬到活檢標(biāo)本腎小球≥5個(gè)，必然會(huì)對研究結(jié)果尤其是腎小球病變的評估造成影響，其準(zhǔn)確性有待更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本中心近期對414例隨訪>1年的T2DN患者的研究發(fā)現(xiàn)，該分型中的腎小球病變分級、小管萎縮和間質(zhì)纖維化對腎臟預(yù)后具有較好的指導(dǎo)意義，但現(xiàn)有的血管指標(biāo)(動(dòng)脈透明變性與動(dòng)脈硬化)對于反映病變嚴(yán)重程度、指導(dǎo)預(yù)后作用不佳[39]。

綜上所述，盡管目前DN各項(xiàng)病理指標(biāo)能在何種程度反映腎臟預(yù)后并無定論，但病理改變對于了解疾病發(fā)病機(jī)制、判斷臨床嚴(yán)重程度及指導(dǎo)預(yù)后具有重大意義。病理分型不僅能促進(jìn)臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師之間更好的交流，同時(shí)為判斷預(yù)后和制定臨床決策提供組織學(xué)依據(jù)，從而提高臨床工作的有效性[40]。DN病理分型尚需更多大樣本、長期隨訪的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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