成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)是成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，分子量約為32 kD，是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族(FGFs)的最新成員。2000年，Yamashita等[1]首先鑒定了表達(dá)于丘腦腹外側(cè)核的一個(gè)分泌蛋白FGF23，隨后，常染色體顯性低磷酸鹽性佝僂病(ADHR)協(xié)作組首次報(bào)道了ADHR與FGF23的關(guān)系[2]， 2001年5月，Shimada等[3]證實(shí)了腫瘤分泌FGF23過(guò)多導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性骨軟化癥(TIO)，使FGF23作為新發(fā)現(xiàn)的鈣磷代謝調(diào)節(jié)因子而備受關(guān)注。FGF23水平升高與慢性腎衰竭關(guān)系密切，十多年來(lái)，人們對(duì)FGF23調(diào)節(jié)鈣磷代謝的病理生理機(jī)制已有深刻的認(rèn)識(shí)，在影響腎臟病預(yù)后方面，一系列的前瞻性研究，包括來(lái)自美國(guó)的慢性腎功能不全隊(duì)列(CRIC)研究也揭示了FGF23水平對(duì)慢性腎臟病(CKD)患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用[4]。本文就FGF23的作用的基本機(jī)制、其調(diào)節(jié)因素、與慢性腎功能不全和相關(guān)心血管并發(fā)癥預(yù)后的關(guān)系及干預(yù)措施等作一概述。

調(diào)節(jié)鈣磷代謝基本機(jī)制

FGF23主要通過(guò)FGF受體(FGFR)作用于腎臟及甲狀旁腺，起主要作用的是FGFR1(IIIc)[5]，F(xiàn)GF23亦作用于其他器官(如心臟)，介導(dǎo)損傷效應(yīng)。人體大多數(shù)組織都表達(dá)FGFR，而共受體跨膜蛋白klotho主要表達(dá)于腎臟及甲狀旁腺，使FGFR真正成為FGF23的特異性受體，并使FGF23具有器官特異性[6]。但跨膜型klotho不存在于心肌中， 似乎klotho蛋白對(duì)于FGF23介導(dǎo)心臟肥大作用來(lái)說(shuō)并非必要[7]。klotho蛋白不僅僅是FGF23起作用的共受體蛋白，對(duì)于調(diào)節(jié)FGF23水平也起著重要作用。

FGF23的主要生理學(xué)作用包括以下三點(diǎn)。(1)排磷：與遠(yuǎn)端腎小管的FGFR-klotho復(fù)合體結(jié)合，下調(diào)近端腎小管的鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體，使尿重吸收磷減少，尿磷增加，血清磷降低[8]；(2)減低1,25(OH)2D3：直接抑制1α羥化酶，使1,25(OH)2D3合成減少，同時(shí)刺激24-羥化酶，加快1,25(OH)2D3失活，導(dǎo)致1,25(OH)2D3水平下降[9]；(3)直接抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌，下調(diào)磷、維生素D水平，間接升高循環(huán)PTH，但總體PTH水平下降[10]。這三種主要的生理學(xué)效應(yīng)決定了FGF23與磷、PTH、維生素D、鈣之間作用密切，且互相影響，往往呈整體效應(yīng)。

FGF23與磷的關(guān)系遺傳性低磷酸鹽性佝僂病和高磷酸鹽性家族性腫瘤樣鈣質(zhì)沉著是與FGF23相關(guān)的兩個(gè)遺傳性疾病。現(xiàn)已證實(shí)，前者是FGF23基因錯(cuò)義變異[3]，阻止了活性FGF23清除，從而循環(huán)FGF23水平升高，尿中排泄磷增加，血清磷降低，引起骨軟化。而后者由FGF23合成、糖基化等相關(guān)的一種或多種基因缺陷所致[11]，F(xiàn)GF23循環(huán)水平的減少或信號(hào)傳遞障礙，腎小管重吸收磷增多，過(guò)多的血清磷、和鈣(基本處于正常水平)一起導(dǎo)致了機(jī)體軟組織的鈣質(zhì)沉著。

Ferrari等[12]研究發(fā)現(xiàn)，健康人群的FGF23隨著攝入磷的水平而波動(dòng)：磷攝入高時(shí)，F(xiàn)GF23水平也升高，磷隨尿液排出增多，同時(shí)，1,25(OH)2D3水平下降，腸道吸收磷減少；相反，磷攝入低時(shí)，腎臟對(duì)磷的重吸收增加，同時(shí)1,25(OH)2D3水平升高使腸道更有效地吸收磷。以往人們認(rèn)為高血清磷直接刺激FGF23的分泌，但事實(shí)上，飲食添加試驗(yàn)中， FGF23的改變?cè)缬谘辶椎母淖僛12]，且當(dāng)血清磷通過(guò)非飲食途徑升高時(shí)，F(xiàn)GF23水平并不改變[13]。因此，F(xiàn)GF23更像是一個(gè)決定應(yīng)當(dāng)從食物里吸收多少磷的調(diào)節(jié)因子，而且機(jī)體在調(diào)節(jié)FGF23分泌量時(shí)，血清磷濃度并不直接使FGF23水平發(fā)生改變，但目前仍未明確這一感受裝置的具體定位和感應(yīng)機(jī)制。

FGF23與1,25(OH)2D3的關(guān)系FGF23與1,25(OH)2D3的關(guān)系類(lèi)似于經(jīng)典的內(nèi)分泌負(fù)反饋回路，1,25(OH)2D3刺激FGF23分泌，F(xiàn)GF23分泌則使1,25(OH)2D3水平降低[14]。FGF23的轉(zhuǎn)錄可能由FGF23基因啟動(dòng)子上的維生素D反應(yīng)元件來(lái)調(diào)節(jié)[15]：在1,25(OH)2D3生成障礙(1α羥化酶缺陷)小鼠的FGF23低于可檢測(cè)水平；即使此類(lèi)小鼠合并klotho基因缺陷(往往導(dǎo)致循環(huán)FGF23水平顯著升高)也是如此[16]。由此看來(lái)1,25(OH)2D3的一定活性對(duì)于FGF23的合成是不可或缺的。在反饋回路上，體內(nèi)注射重組FGF23則導(dǎo)致1,25(OH)2D3減低，且其改變遠(yuǎn)早于血磷水平的下降，推測(cè)FGF23是通過(guò)降低1α羥化酶的活性及升高24羥化酶活性，進(jìn)而降低1,25(OH)2D3水平[17]。

FGF23與PTH的關(guān)系FGF23與PTH共同調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，彼此可能存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)。Ben-Dov等[10]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23與甲狀旁腺FGFR-klotho復(fù)合體結(jié)合，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制PTH分泌；此時(shí)磷、1,25(OH)2D3水平下調(diào)，PTH間接升高，但總體PTH水平下降。在慢性腎衰竭進(jìn)展過(guò)程中，F(xiàn)GF23明顯升高，以代償磷在體內(nèi)的潴留，而升高的FGF23并不能抑制PTH的分泌，尤其在尿毒癥期，此時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)明顯的FGF23抵抗[18]，可能是FGFR-klotho復(fù)合體表達(dá)下降所致。PTH直接或間接地通過(guò)刺激1,25(OH)2D3從而刺激FGF23生成。但具體作用機(jī)制尚未明朗。兩者對(duì)于維持血磷平衡都是必要的，彼此有許多間接相關(guān)因素，相互影響的動(dòng)態(tài)變化顯得尤為復(fù)雜。

FGF23與鈣的關(guān)系高鈣血癥可刺激FGF23分泌。Shimada等[19]發(fā)現(xiàn)高鈣飲食使野生型小鼠FGF23水平升高，據(jù)此時(shí)存在的高鈣血癥推測(cè)，PTH和1,25(OH)2D3無(wú)疑是減低的，因此這一結(jié)果排除了FGF23正向調(diào)節(jié)因素PTH和1,25(OH)2D3濃度的影響。同一實(shí)驗(yàn)對(duì)維生素D受體缺陷小鼠(其特點(diǎn)是FGF23濃度低到難以檢出)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)高磷飲食(FGF23正向調(diào)節(jié)因素)并不能使維生素D受體缺陷小鼠FGF23的濃度上升，高鈣血癥卻可以[19]，提示高鈣血癥可能通過(guò)非維生素D依賴(lài)途徑誘導(dǎo)FGF23產(chǎn)生。惡性腫瘤導(dǎo)致高鈣血癥時(shí)，PTH受抑制，F(xiàn)GF23的濃度卻上升[20,21]。鮮見(jiàn)FGF23直接作用于血鈣水平的研究，但根據(jù)FGF23對(duì)PTH和1,25(OH)2D3的負(fù)向調(diào)節(jié)作用推測(cè)，F(xiàn)GF23是血鈣水平的間接負(fù)向調(diào)節(jié)因素。

FGF23與CKD

CKD患者中FGF23水平多個(gè)橫斷面研究都發(fā)現(xiàn)CKD患者的FGF23水平高于健康人群[22-24]。至于FGF23在CKD哪期顯著升高，則各研究結(jié)論不一。既往認(rèn)為，CKD狀態(tài)下鈣磷代謝失調(diào)及PTH水平升高，最終出現(xiàn)PTH矯枉失衡。隨著對(duì)FGF23研究深入，逐漸認(rèn)識(shí)到FGF23可能在CKD早期就對(duì)鈣磷代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，其血清水平升高遠(yuǎn)早于PTH。美國(guó)CRIC研究對(duì)3 879例CKD 2～4期患者進(jìn)行了礦物質(zhì)代謝研究，患者的平均估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)43±14 ml/(min·1.73 m2)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間3.5年，結(jié)果表明許多CKD 2期和絕大多數(shù)CKD 3～4期的患者都有C端FGF23(c-FGF23)及FGF23水平的升高(平均FGF23為146 RU/ml，3倍于正常)，且都比血清PTH和血清磷的升高更早[25]。表明在篩選哪些早期CKD患者容易出現(xiàn)礦物質(zhì)代謝紊亂時(shí)，F(xiàn)GF23比血磷、PTH等現(xiàn)有的標(biāo)志物更為敏感。

透析的終末期腎病(ESRD)患者中，F(xiàn)GF23隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性升高，可大于正常值的1 000倍[26,27]。大體上循環(huán)中的FGF23都是完整的并具有生物學(xué)活性，可能是由于骨組織產(chǎn)生FGF23增多、降解減少，但透析對(duì)FGF23的清除并未使循環(huán)水平降低[26]。關(guān)于FGF23從血漿清除的機(jī)制、怎樣降解及降解的位置尚未清楚。

CKD患者FGF23的分泌調(diào)節(jié)是什么使早期CKD患者FGF23水平升高？在CKD患者中，血清磷、PTH與FGF23的改變孰先孰后？最初的假設(shè)是FGF23升高原發(fā)于腎排泄功能受損、腎組織表達(dá)FGFR-klotho復(fù)合體蛋白減少導(dǎo)致FGF23抵抗，F(xiàn)GF23升高是對(duì)磷在體內(nèi)潴留的一種代償性反應(yīng)，但現(xiàn)有研究并不支持該論斷：在早期CKD患者中FGF23就已升高[22-24]，而且即便處于CKD 5期，代謝平衡研究亦未發(fā)現(xiàn)正磷平衡的證據(jù)[28]。在進(jìn)展期CKD的動(dòng)物模型中，血清FGF23水平的顯著升高先于klotho蛋白表達(dá)的顯著下降，提示早期CKD可能存在原發(fā)性FGF23過(guò)度上調(diào)[29]，導(dǎo)致共受體klotho蛋白表達(dá)減少和血清磷下降?？赡苁枪墙M織的某種缺陷直接刺激了FGF23的分泌[30,31]。人類(lèi)骨活檢顯示從CKD 2期就有FGF23產(chǎn)生增多[32]，骨細(xì)胞產(chǎn)生FGF23增多和循環(huán)FGF23升高相關(guān)。這些研究使骨細(xì)胞作為可能的磷平衡感受位點(diǎn)得到更多重視。

klotho蛋白可能為調(diào)節(jié)FGF23水平的另一重要因子。早在CKD2期，就出現(xiàn)血清klotho蛋白的減低，且與eGFR減低、血清1,25(OH)2D3減低、FGF23水平升高相關(guān)[33]。klotho表達(dá)水平下降可促進(jìn)FGF23水平升高，進(jìn)一步加劇CKD患者礦物質(zhì)代謝紊亂的惡性循環(huán)，CKD狀態(tài)下的klotho表達(dá)降低或缺失是CKD鈣磷代謝的主要機(jī)制之一。klotho調(diào)節(jié)FGF23的具體機(jī)制尚未清楚；CKD狀態(tài)下是否存在原發(fā)性klotho表達(dá)減低導(dǎo)致FGF23水平升高，目前亦未得到證實(shí)。

FGF23與CKD患者的臨床事件的相關(guān)性FGF23水平升高與CKD患者中的許多不良臨床后果相關(guān)。進(jìn)展至ESRD、心血管事件及死亡的提示FGF23除調(diào)節(jié)鈣磷平衡外，可能存在脫靶毒性。

FGF23的升高是進(jìn)展為ESRD的一個(gè)重要的潛在危險(xiǎn)因素。在177例非糖尿病腎病CKD患者中，更高水平的c-FGF23和i-FGF23與ESRD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[34]。隨后對(duì)55例糖尿病CKD患者的研究得出了類(lèi)似的結(jié)論[35]。Isakova等[4]研究認(rèn)為，CKD患者[eGFR>30 ml/(min·1.73m2)]FGF23水平升高和更高的進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，eGFR>45 ml/(min·1.73 m2)者的風(fēng)險(xiǎn)較eGFR 30～44 ml/(min·1.73m2)者更高。Kendrick等[36]納入平均eGFR為18±6 ml/(min·1.73m2)患者的HOST研究中，CKD 4～5期的患者c-FGF23水平升高與更高的進(jìn)展為ESRD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。至于FGF23是否在CKD患者中作為一個(gè)可能預(yù)測(cè)其進(jìn)展速度的標(biāo)志物，或者作為疾病進(jìn)展的一個(gè)直接介導(dǎo)因素，則需要更多的研究加以證實(shí)。

透析前患者FGF23水平升高與更高的死亡率相關(guān)。Isakova等[4]的CRIC研究數(shù)據(jù)表明，CKD 2～4期患者FGF23水平升高與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，多變量調(diào)整后其影響作用僅輕度減弱，其他礦物質(zhì)代謝因素(如PTH、磷、磷排泄水平、活性維生素D3)與死亡率并不獨(dú)立相關(guān)，顯示了FGF23對(duì)死亡的獨(dú)特預(yù)測(cè)作用。HOST研究與CRIC研究結(jié)論相似， FGF23基線(xiàn)水平增高與死亡風(fēng)險(xiǎn)增高獨(dú)立相關(guān)，F(xiàn)GF23是CKD 2～4期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[36]。

為何FGF23水平升高與臨床不良事件甚至死亡高度相關(guān)？為回答這一問(wèn)題，許多大型研究都試圖了解FGF23是否存在脫靶毒性(尤其是心血管事件方面)，從而影響CKD患者預(yù)后。比較確切的是FGF23與左心室肥大的關(guān)系，左心室肥大是充血性心力衰竭與心律失常的病理基礎(chǔ)，也是CKD患者中的死亡的潛在危險(xiǎn)因子[37]。Faul等[7]對(duì)CRIC研究中的3 070例參與者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖比較發(fā)現(xiàn)，升高的c-FGF23與射血分?jǐn)?shù)減少、左室重量分?jǐn)?shù)增高、向心性和離心性左室肥大發(fā)生率增高相關(guān)，且擁有正常基線(xiàn)左室?guī)缀涡螒B(tài)但cFGF23水平較高的參與者，在3年后重復(fù)行超聲心動(dòng)圖更易發(fā)現(xiàn)新發(fā)的左心室肥大。在新生小鼠中，逐漸上升的FGF23可誘導(dǎo)劑量相關(guān)的心室肌層表面積增加，并激活促肥大基因，F(xiàn)GFR阻斷劑可阻斷FGF23介導(dǎo)的心肌肥大，提示阻斷效應(yīng)是通過(guò)表達(dá)于心肌細(xì)胞的FGFR介導(dǎo)的。該研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是在心肌中并未檢出klotho蛋白，提示FGF23介導(dǎo)的心肌肥大并非通過(guò)膜型klotho介導(dǎo)。FGF23水平中度升高(3倍于正常的)雜合型klotho小鼠和FGF23顯著升高(>15倍于正常)klotho脫落小鼠都存在左心室肥大，由此說(shuō)明FGF23直接靶器官毒性與klotho蛋白無(wú)關(guān)。

降低FGF23的治療策略

FGF23在機(jī)制上與CKD死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，降低循環(huán)FGF23水平將提高CKD患者生存率，主要策略是減少磷攝入、提高血鈣和骨化三醇水平、應(yīng)用中和抗體。

減少磷攝入減少非CKD患者飲食中磷攝入可降低FGF23水平[12]，因此磷結(jié)合劑(鑭、思維拉姆、鋁鎂)可降低FGF23的水平。此方面關(guān)于CKD患者的研究數(shù)據(jù)相對(duì)而言較少，各人體研究的樣本量也相對(duì)較少。但不難推斷，CKD患者通過(guò)飲食和應(yīng)用磷結(jié)合劑減少磷攝入來(lái)進(jìn)行FGF23干預(yù)是可行的。

降低維生素D 基于已知的生理機(jī)制、動(dòng)物和人類(lèi)實(shí)驗(yàn)推斷，活性維生素D可升高循環(huán)FGF23[38-40]，而這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一個(gè)顯而易見(jiàn)的悖論：FGF23水平升高與死亡率上升有關(guān)，但維生素D治療(升高FGF23水平)卻與更長(zhǎng)時(shí)間的生存率相關(guān)[41-45]。所有人群(包括ESRD的兒童、CKD 3～4期的成人和正在進(jìn)行透析的成人)及尿毒癥小鼠個(gè)體對(duì)于維生素D治療升高的FGF23幅度差異很大。盡管高基線(xiàn)水平的FGF23是死亡率的危險(xiǎn)因子，但透析中生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者，對(duì)維生素D治療僅表現(xiàn)出中度升高的FGF23；而那些維生素治療中生存時(shí)間較短的患者，可能在接受維生素D治療后表現(xiàn)出更高的FGF23水平[38-40]。基于這個(gè)矛盾，開(kāi)展進(jìn)一步研究以闡明FGF23和活性維生素D的交互作用，這對(duì)于為CKD和ESRD患者采取綜合的、有證據(jù)支持的糾正礦物質(zhì)代謝紊亂的治療手段尤為重要。

應(yīng)用擬鈣劑Finch等[38]研究表明擬鈣劑可降低CKD患者的FGF23水平，但機(jī)制不完全明朗，可能通過(guò)降低PTH或活性維生素D介導(dǎo)。在透析前CKD模型中，擬鈣劑可降低FGF23和PTH，導(dǎo)致血清磷的升高。但在koizumi等[46]對(duì)下降的ESRD患者應(yīng)用擬鈣劑的觀(guān)察中FGF23和PTH下降的同時(shí)，血清磷水平也下降，表明鈣劑對(duì)FGF23的作用不依賴(lài)于血清磷改變。

其他措施主要是抗FGF23抗體的應(yīng)用。但抗FGF23抗體阻止FGF23介導(dǎo)的磷泄漏的同時(shí)，在CKD患者中可能導(dǎo)致或加劇高磷血癥，或者因1,25(OH)2D3的升高而導(dǎo)致高鈣血癥[47]。對(duì)于CKD患者，最理想的抗體必須阻斷介導(dǎo)的FGF23毒性，但不影響FGF23在腎臟與FGFR-klotho復(fù)合體結(jié)合，從而保留腎臟排磷作用。

總 結(jié)

體內(nèi)FGF23的水平升高預(yù)示CKD患者病情進(jìn)展、心血管事件發(fā)生，并與死亡率升高關(guān)系密切。FGF23在調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外存在脫靶毒性，比較明確的是其促進(jìn)左心室肥大，促進(jìn)心血管事件發(fā)生，進(jìn)而影響CKD患者臨床預(yù)后。降低飲食磷攝入、應(yīng)用擬鈣劑、降低活性維生素D水平是降低體內(nèi)FGF23水平可行的干預(yù)措施，但后者存在爭(zhēng)議。FGF23影響臨床預(yù)后的病理生理機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，但就目前研究發(fā)現(xiàn)而言，臨床醫(yī)師應(yīng)充分關(guān)注CKD患者體內(nèi)FGF23水平，以幫助判斷CKD患者病程進(jìn)展，采用科學(xué)的干預(yù)措施改善預(yù)后。

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