張 叢 張 馳 張敬軍

(1.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院 ，山東 濟(jì)南 250012； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000)

癲癇是女性常見病,研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并癲癇患者約0.5%。從希臘時(shí)期就意識(shí)到女性癲癇發(fā)作與生殖狀態(tài)有關(guān)。目前尚缺乏生殖內(nèi)分泌紊亂的精確定義，各家研究數(shù)據(jù)也有一定差異。女性癲癇患者較正常女性易出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌紊亂，約40%的女性患者妊娠后癲癇發(fā)作次數(shù)出現(xiàn)變化，由于女性特殊的生殖內(nèi)分泌特點(diǎn)和抗癇藥物對(duì)女性妊娠、生育的影響，使得女性癲癇病人的診治成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 癲癇對(duì)內(nèi)分泌障礙的影響

1.1癲癇本身致內(nèi)分泌障礙

癲癇本身對(duì)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)影響較大。下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone，GnRH)能促進(jìn)腺垂體分泌卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素 (luteotropic hormone，LH)的分泌，進(jìn)而調(diào)控卵巢的內(nèi)分泌功能。而下丘腦GnRH和腺垂體FSH和LH的分泌則都受卵巢分泌激素的反饋調(diào)控。下丘腦、腺垂體和卵巢激素之間的相互關(guān)系構(gòu)成下丘腦-腺垂體-卵巢軸，任何影響這三者關(guān)系的因素都可以影響雌孕激素的水平。癲癇對(duì)性激素的影響，主要是因?yàn)榘d癇發(fā)作以及癲癇波的作用。癲癇發(fā)作對(duì)性激素水平的影響，主要表現(xiàn)在影響下丘腦和腎上腺皮質(zhì)激素方面，此作用是短暫的，而癲癇發(fā)作間歇期癲癇波的發(fā)放，可以通過下丘腦-垂體系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間的影響性激素的釋放，造成癲癇患者性激素水平的異常。常見的內(nèi)分泌障礙有：多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)，PCOS在正常人群發(fā)病率約4%～6%,在女性顳葉癲癇患者高達(dá)10%～25%；下丘腦性停經(jīng)，正常女性約1.5%，女性顳葉癲癇患者約12%。Herzog等研究發(fā)現(xiàn)，4%女性顳葉癲癇患者在30歲前易停經(jīng)，正常女性為1%；高泌乳素血癥，部分癲癇患者發(fā)作后血清泌乳素水平升高, 月經(jīng)失調(diào),生育能力低, 及多毛癥等；癲癇發(fā)作期和發(fā)作間期放電影響GnRH波動(dòng)性釋放，性功能障礙約30%～40%；卵巢早衰，可加重卵巢功能損傷,導(dǎo)致卵巢濾泡發(fā)育異常；月經(jīng)紊亂，部分性發(fā)作患者約32%出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，正常女性為14%。另一份研究顯示女性癲癇患者48%存在月經(jīng)紊亂，正常女性組為30.7%。癲癇發(fā)作頻繁患者(>5次/年)比發(fā)作控制較佳的患者月經(jīng)紊亂更常見。顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內(nèi)分泌紊亂,這是因?yàn)轱D葉邊緣系統(tǒng),特別是癲癇的主要病灶部位杏仁核,與下丘腦解剖聯(lián)系密切。GnRH自下丘腦內(nèi)側(cè)基底部神經(jīng)元呈節(jié)律性釋放,在單側(cè)杏仁核點(diǎn)燃模型中,測(cè)得釋放入垂體門脈系統(tǒng)及垂體前葉促性腺細(xì)胞膜內(nèi)的GnRH減少,繼而使腺垂體遠(yuǎn)側(cè)部?jī)?nèi)合成的LH水平降低,致卵巢功能障礙而引起雌、孕激素生成分泌減少。因此癲癇或癲癇灶本身可導(dǎo)致內(nèi)分泌障礙[1]。

1.2抗癇藥致內(nèi)分泌障礙

抗癇藥致內(nèi)分泌障礙研究報(bào)道不盡一致。不同AEDs對(duì)內(nèi)分泌影響機(jī)制不同, 導(dǎo)致內(nèi)分泌疾病及發(fā)生率也不盡相同。部分AEDs可能導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、肥胖、PCOS、甲狀腺功能異常、高雄激素血癥、高胰島素血癥、多囊卵巢、月經(jīng)周期紊亂、性功能障礙及生育能力下降等內(nèi)分泌紊亂[2-4]。發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān)：某些AEDs作為肝臟混合氧化酶系統(tǒng)的潛在誘導(dǎo)劑,作用于細(xì)胞色素P-450肝酶系統(tǒng),使雌激素代謝增加并促使性激素結(jié)合蛋白(SHBG)合成增加,以致體內(nèi)性激素濃度長(zhǎng)期被擾亂,最終造成生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂,生殖內(nèi)分泌紊亂綜合征發(fā)生率增加。也有學(xué)者認(rèn)為癲癇和/或抗癇藥物通過作用于下丘腦-垂體-性腺軸造成女性患者卵巢類固醇激素分泌紊亂而致生殖內(nèi)分泌紊亂綜合征[5]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AEDs降低了血清中具有生物活性的性甾體類激素濃度。詳盡機(jī)制待進(jìn)一步研究。

2 內(nèi)分泌障礙對(duì)癲癇的影響

2.1內(nèi)分泌障礙本身對(duì)癲癇的影響

卵巢是女性生殖內(nèi)分泌腺,主要分泌雌激素和孕激素，對(duì)女性生殖系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及周期性變化有重要影響。雌孕激素兩者均屬于脂溶性類固醇激素，分子量小，可以通過血腦屏障，進(jìn)入腦組織后對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，可影響神經(jīng)元的活動(dòng)、功能、興奮性及癲癇發(fā)作[6]。青春期、月經(jīng)周期、懷孕期或絕經(jīng)期中的女性癲癇患者,癲癇發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度較以往常常有所變化。正常育齡婦女雌激素分泌在排卵期有兩次高峰，在月經(jīng)期下降至最低水平,但由于雌激素刺激腦垂體前葉分泌的激素促進(jìn)體內(nèi)鈉水潴留的作用尚未消失,因體內(nèi)鈉水潴留而引起腦細(xì)胞腫脹,致使其驚厥閾值降低；而具有抗驚厥作用的黃體酮在月經(jīng)前又降至低水平,所以部分耐受力差的患者,易誘發(fā)癲癇發(fā)作，研究發(fā)現(xiàn)約70%的女性癲癇患者有經(jīng)期性癲癇[7-8]。

2.2內(nèi)分泌障礙致癲癇的發(fā)病機(jī)制

內(nèi)分泌障礙影響癲癇發(fā)作機(jī)制尚未完全闡明，目前較一致的認(rèn)識(shí)是與激素水平有關(guān)，如黃體素、睪酮、泌乳素及卵泡刺激素等。雌孕激素主要來源于卵巢及腎上腺皮質(zhì)，雌孕激素可能扮演更重要角色，它們影響神經(jīng)元的興奮性及癲癇發(fā)作閾值從而誘發(fā)癲癇發(fā)作[9]。生殖類固醇激素通過結(jié)合核內(nèi)DNA受體,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成來緩慢發(fā)揮作用,稱之為基因效應(yīng)；通過細(xì)胞膜受體介導(dǎo)其快速作用,稱之為膜效應(yīng)。

雌激素主要包括雌二醇(E2)、雌酮及其代謝產(chǎn)物雌三醇，其中雌二醇的活性最強(qiáng)，雌三醇僅有部分作用。雌激素主要是通過基因效應(yīng)和膜效應(yīng)來影響癲癇發(fā)作?；蛐?yīng)主要影響谷氨酸脫羧酶基因表達(dá)，降低γ-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid,GABA) A受體亞基及GABA的合成速率和數(shù)量，從而使患者癲癇樣放電發(fā)作增加。膜效應(yīng)是通過GABAA受體及N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA)受體介導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)的，雌激素活性增強(qiáng)，占據(jù)了GABAA受體上的識(shí)別位點(diǎn)，從而降低了GABAA受體介導(dǎo)的抑制性功能，并抑制GABA的合成；雌激素還作用于NMDA受體介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元的興奮性，使神經(jīng)元興奮性增加[10-11]。雖然也有實(shí)驗(yàn)報(bào)道雌激素有抗癇及神經(jīng)保護(hù)作用[12]，但多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)雌激素有致病作用[13-14]。

孕激素具有抗癇作用，孕酮有減少女性癲癇發(fā)作頻率的作用，孕激素和它的代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮對(duì)癲癇發(fā)作有抑制作用[15-16]。孕激素通過基因調(diào)控途徑，增強(qiáng)GABA合成，升高GABAA受體亞基的數(shù)目及減少雌激素受體數(shù)目；膜效應(yīng)中,當(dāng)孕激素占據(jù)GABAA受體上的識(shí)別位點(diǎn)后，增加GABAA受體C1-介導(dǎo)，降低GABA受體介導(dǎo)的抑制性功能，從而減少癲癇發(fā)作，孕激素具有抗癇作用[17-19]。

3 治 療

女性癲癇患者要堅(jiān)持個(gè)體化治療原則，選擇抗癲癇藥物要考慮癲癇發(fā)作類型，育齡婦女的生殖內(nèi)分泌問題,抗癇藥物可能產(chǎn)生的毒副作用,抗癇藥和避孕藥的相互作用以及對(duì)胎兒的致畸性等。臨床觀察到體重明顯增加者，建議改變生活方式，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)(營(yíng)養(yǎng)方面)，適度運(yùn)動(dòng)，以減少體重等；請(qǐng)婦產(chǎn)科醫(yī)師會(huì)診，超聲波檢查及完整的全身內(nèi)分泌檢查，排除潛在的生殖內(nèi)分泌疾??；癲癇發(fā)作控制后，AED減量至能控制癲癇發(fā)作的最低有效劑量；新型AEDs對(duì)女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌影響報(bào)道較少，可更換癲癇藥。經(jīng)期性癲癇治療,包括圍月經(jīng)期乙酰唑胺治療,月經(jīng)前抗癇藥沖擊療法和激素治療在婦女癲癇的治療中都收到一定療效[20-22]。絕經(jīng)后婦女由于缺乏雌激素保護(hù),發(fā)生心腦血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)性較高，目前缺乏科學(xué)有效的治療措施[23-24]。

4 展 望

癲癇及抗癇藥對(duì)內(nèi)分泌影響日益受到重視，抗癇藥造成的女性癲癇患者性激素功能紊亂是治療癲癇中必須考慮的問題。癲癇治療及康復(fù)的目的已不再局限于癇性發(fā)作的控制和癥狀的緩解，而在盡量控制發(fā)作的同時(shí)，盡可能的改善癲癇患者的生活質(zhì)量(quality of life，QOL)。國(guó)外對(duì)癲癇患者合并內(nèi)分泌障礙危險(xiǎn)因素研究多數(shù)是單因素分析，所得結(jié)論不盡相同；國(guó)內(nèi)對(duì)癲癇患者合并內(nèi)分泌障礙研究報(bào)道較少。為了全面認(rèn)識(shí)女性癲癇與內(nèi)分泌障礙的聯(lián)系，建議對(duì)癲癇、抗癇藥和內(nèi)分泌障礙等多種相關(guān)因素進(jìn)行多因素綜合分析研究。

[1] Veliskova J. The role of estrogens in seizures and epilepsy: thebad guys or the good guys[J].Neuroscience，2006，138(3): 837-844.

[2] William O, Tatum IV, Joyce Liporace, et al.Updates on the Treatment of Epilepsy in Women[J]. Arch Intern Med,2004,164:137-145.

[3] Ayyagari M, Chitela SR, Kolachana V.Obesity, polycystic ovarian syndrome and thyroid dysfunction in women with epilepsy[J].Ann Indian Acad Neurol，2012,15(2):101-105.

[4] Matos G, Alvarenga TA, Tufik S,et al.Sexual dysfunction and epilepsy: the reasons beyond medications[J].Epilepsia,2013,54(1):205-206.

[5] Morrell MJ. Epilepsy in women[J]. Am Fam Physician, 2002,66(8): 1489-1494.

[6] Fawley JA, Pouliot WA, Dudek FE,et al..Epilepsy and reproductive disorders: the role of the gonadotropin-releasing hormone network[J].Epilepsy Behav，2006 ，8(3):477-482.

[7] Reddy DS.Neuroendocrine aspects of catamenial epilepsy[J]. Horm Behav，2013,63(2):254-266.

[8] Verrotti A, D'Egidio C, Agostinelli S, et al.Diagnosis and management of catamenial seizures: a review[J].Int J Womens Health,2012,4:535-541.

[9] Helen E，Scharfman NJ，MacLusky.The influence of gonadal hormones on neuronal excitability， seizures，and epilepsy in the female[J].Epilepsia，2006，47(9):1423-1440.

[10] Scharfman HE ，MacLusky NJ. Estrogen and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in hippocampus: complexity of steroid hormone-growth factor interactions in the adult CNS[J]. Front Neuroendocrinol, 2006，27(4): 415-435.

[11] Scharfman HE，Maclusky NJ. Similarities between actions of estrogen and BDNF in the hippocampus: coincidence or clue[J]. Trends Neurosci, 2005，28(2): 79-85.

[12] Zhou L, Lehan N. Neuroprotection by estradiol: a role of aromatase against spine synapse loss after blockade of GABA(A) receptors[J]. Exp Neurol，2007，203(1):72-81.

[13] woolley CS.Estradiol facilitates kainic acid-induced， but not flurothyl-induced,behavioral seizure activity in adult female rats[J].Epilepsia，2000，41:510-515.

[14] Zheleznova EV, Medvedev IL, Kalinin VV.The role of sex hormones in the development of affective disorders in women with epilepsy[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2012,112:49-57.

[15] Rogawski MA.Progesterone，neurosteroids， and the hormonal basis of catamenial epilepsy[J].Ann Neuxol，2003，53:288-291.

[16] Lonsdale D,BurnhamWM.The anticonvulsant effects of Progesterone and 5alpha-dihydroProgesterone on amygdala-kindled seizures in rats[J]. Epilepsia，2003，44:1494-1499.

[17] Frye CA, Rhodes ME.Estrogen-priming can enhance progester-one's anti-seizure effects in part by increasing hippocampal levels of allopregnanolone[J].Pharmacol Biochem Behav，2005，81(4):907-916.

[18] Lonsdale D, Nylen K, McIntyre B.The anticonvulsant effects of progesterone and its metab-olites on amygdala-kindled seizures in male rats[J].Brain Res，2006， 1101(1):110-116.

[19] Samba Reddy D, Ramanathan G.Finasteride inhibits the disease-modifying activity of progesterone in the hippocampus kindling model of epileptogenesis[J].Epilepsy Behav,2012,25(1):92-97.

[20] Andrew G,Herzog MD.Progesterone therapy in women with epilepsy: a 3-year follow-up[J].Neurology,1999,52:1917-1918.

[21] Stevens SJ, Harden CL.Hormonal therapy for epilepsy[J].Curr Neurol Neurosci Rep, 2011,11(4):435-442.

[22] Herzog AG, Fowler KM, Smithson SD, et al.Progesterone vs placebo therapy for women with epilepsy: A randomized clinical trial[J].Neurology， 2012 , 78(24):1959-1966.

[23] Peebles CT, McAuley JW, Moore JL, et al.Hormone replace-ment therapy in a postmenopau-sal woman with epilepsy[J].Ann Pharmacother,2000,34(9):1028-1033.

[24] Harden CL, Herzog AG, Nikolov BG,et al. Hormone replacement therapy in women with epilepsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J].Epilepsia，2006，47(9):1447-1451.