劉文利

（青島綠曼生物工程有限公司，山東青島 266100）

近30年來，我國的畜牧業(yè)發(fā)展異常迅速，作為畜牧業(yè)三大支柱（品種、飼料、獸藥）之一的獸藥產(chǎn)業(yè)也隨之迅猛發(fā)展起來，據(jù)農(nóng)業(yè)部有關部門統(tǒng)計，截止2012年底，全國通過GMP驗收的獸藥生產(chǎn)企業(yè)約有1 650家，生產(chǎn)獸藥品種約2 000種，年產(chǎn)值已達420多億元人民幣。獸藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，為我國畜牧業(yè)的健康、穩(wěn)定、持續(xù)發(fā)展提供了可靠的保證。但是，其中暴露的問題也日益突出和嚴重，特別是在獸藥新劑型和新制劑的研制和生產(chǎn)方面已越來越不能適應我國養(yǎng)殖業(yè)迅猛發(fā)展的要求和人們對綠色無公害食品的需求。

一、我國獸藥劑型的現(xiàn)狀

我國的獸藥研究整體起步較晚，獸藥藥理學、藥劑學的研究更是如此，這不僅造成了獸藥制劑技術落后的現(xiàn)狀，而且也進一步延緩了獸藥新劑型的開發(fā)。所以，直到21世紀初期，我國才初步形成了比較完整、合理的獸藥工業(yè)體系。

1.我國獸藥劑型比較單一、科技含量較低。

我國的獸藥劑型一向比較單一，僅限于常規(guī)的比較簡單的片劑、粉劑、散劑、預混劑、口服液、小容量注射劑、消毒劑（固體、液體）以及個別新劑型如透皮劑、噴霧劑、長效制劑等。即使這樣，我們也沒有對這幾種常規(guī)劑型進行系統(tǒng)的研究和開發(fā)，進而不同程度的存在著質量穩(wěn)定性差、刺激性強、生物利用率低、療效不穩(wěn)定、制劑工藝不科學等問題。在國外，獸藥原料藥與制劑的比例在1：7～1：8左右，有的更高如伊維菌素的原料藥與制劑的比例甚至達到了1：23；一種新獸藥原料藥被研制出來后，有專門的科研人員對其制劑進行系統(tǒng)的研究與篩選，篩選出的藥物制劑往往比較科學、合理，開發(fā)出來的制劑產(chǎn)品大多取得了不錯的業(yè)績，例如，1996年伊維菌素的注射液——“害獲滅”的銷售額接近原料藥的銷售額，達到7.35億美元。近年來，國外長效制劑、給藥方便的制劑和生物利用度高的制劑仍是其研究開發(fā)的熱點，現(xiàn)已有相當數(shù)量的產(chǎn)品上市，并取得了很好的效益。例如，美國輝瑞公司的長效土霉素注射液年銷售額超過2億美元。

我國對獸藥制劑一向不很重視，對其也沒有進行系統(tǒng)的研究，因此我國獸藥制劑的研究不全面或者說不深入。在我國獸藥原料藥與制劑的比例僅為1:2～1:3，差距是相當大的。由于制劑開發(fā)不全面，新獸藥原料藥的潛力沒有得到充分發(fā)揮，因而也大大降低了開發(fā)新獸藥原料藥帶來的利潤。多年來就存在著國外企業(yè)將我國出口的原料藥加工成好的制劑后又返回到國內(nèi)市場的現(xiàn)象，我們以犧牲自己的環(huán)境、資源和廉價的勞動力為代價僅賺取了一點低微的利潤，而制劑所附加的高額利潤均被國外企業(yè)所賺取。更為重要的是，這也不利于我國獸藥企業(yè)的長期健康發(fā)展。

隨著養(yǎng)殖業(yè)集約化、規(guī)?；陌l(fā)展，片劑因給藥麻煩，在獸藥劑型中已逐漸被淘汰。粉劑、散劑、預混劑和口服液因可通過拌料給藥或飲水給藥，在群體疾病防治中使用比較方便，因而在獸藥劑型中所占的比重比較大。注射劑在獸醫(yī)臨床上因給藥劑量準確、藥效迅速，在大家畜（如豬、牛、羊等）和寵物上得到較大范圍使用。即使上述在畜牧業(yè)中廣泛使用的獸藥劑型，其制劑技術也多以引用或借鑒人藥為主，十幾年甚至幾十年一貫制，再加上獸藥生產(chǎn)企業(yè)本身缺乏專業(yè)技術人才，特別是制劑工藝和藥劑學方面的人才，使得我國獸藥新劑型與新制劑研究開發(fā)緩慢，導致我國獸藥新劑型和新制劑工藝水平始終處于落后狀況，獸藥行業(yè)長期處于低水平重復生產(chǎn)狀態(tài)，發(fā)展受到嚴重制約。

2.中藥制劑工藝落后，劑型單一。

我國中藥劑型以散劑為主，而且散劑生產(chǎn)工藝落后，劑型比較單一。這一點從2005年版《中華人民共和國獸藥典》二部收載的194個中獸藥制劑中就可以看出來，其中散劑150個，占77.3%；酊劑12個，占6.2%；膏劑8個，占4.1%；片劑9個，占4.6%；非注射液體制劑6個（包括口服液4個、灌注劑1個、湯劑1個），占3.1%；注射劑3個，占1.6%；顆粒劑4個，占2.1%。散劑、片劑、酊劑、膏劑等傳統(tǒng)劑型占到了95.3%，這其中散劑就占到了77.3%；屬于現(xiàn)代劑型的注射劑和顆粒劑只占了3.7%。由于散劑只是簡單的加工粉碎，其粒徑較大（850um±29um），中藥又多是以纖維素為主要成分的植物類組分，再加上非草食動物消化纖維素的能力較弱，尤其是家禽新陳代謝較快，使得中藥有效成分來不及釋放便被排除體外，臨床使用中勢必要加大用量，造成了很大的浪費。

3.新制劑的穩(wěn)定性較差、療效不確定。目前，正在開發(fā)研制或已投入市場的一些新劑型，如透皮制劑、長效制劑、泡騰片劑、噴霧劑、中藥注射劑等，因為還處于試驗研究階段或技術在某些方面還不夠成熟，所以在制劑穩(wěn)定性上較差，獸醫(yī)臨床上的治療效果不夠確定，但它畢竟代表了今后我國獸藥新劑型的發(fā)展趨勢。

4.藥用輔料單一。長期以來，我國沒有專門從事獸藥輔料研究和生產(chǎn)的企業(yè)，制劑所用的輔料品種較少（葡萄糖、淀粉）、生產(chǎn)缺乏標準，質量不穩(wěn)定，也在一定程度上影響了獸藥制劑的質量。特別需要強調的是，我們對藥用輔料在藥物制劑中的作用與地位還存在著許多糊涂認識。認為輔料無非就是載體，對藥物制劑的質量和臨床效果沒有什么作用。其實藥劑輔料并不“輔”，它不僅賦予了藥物的形式，而且還能左右制劑與藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、釋放速度及其毒副作用等，所以說新輔料的開發(fā)在劑型開發(fā)中有著極其重要的作用，在制劑、劑型的發(fā)展和生產(chǎn)中起著關鍵作用。近些年由于受葡萄糖漲價的影響，有些廠家開始研發(fā)新的輔料（如加益粉，但是由于其穩(wěn)定性較差，再加上其本身影響主藥的檢測，實際使用效果并不理想）。目前，我國獸藥制劑生產(chǎn)所使用的輔料主要借用人藥輔料中質量不合格者，專門用于獸藥的輔料甚少，對獸藥輔料的開發(fā)剛剛起步，這也是我國獸藥新劑型與新制劑的研究發(fā)展緩慢的一個重要原因。

二、我國獸藥劑型的發(fā)展對策

新獸藥原料藥的研究與開發(fā)是一項周期長、耗資大、技術要求高、風險大的系統(tǒng)工程。在國外，開發(fā)出一種新原料藥平均需要花費10～12年時間，耗資2億美元左右。我國的獸藥企業(yè)僅以利潤的1%～2%投入科研開發(fā)，每年能拿出200萬元以上進行新藥研究和開發(fā)的單位幾乎沒有。而開發(fā)一個藥物新劑型一般只需100～300萬美元(僅為研制新藥費用的1%)，將新劑型推上市場平均只花3～5年(為創(chuàng)新藥的1/3～1/2)的時間，所以說，新劑型和新制劑的研制開發(fā)比較符合我國獸藥企業(yè)的實際情況。

1.努力學習藥劑學基本理論和生產(chǎn)工藝技術，追蹤當今世界藥劑學發(fā)展趨勢，努力提高制劑工藝水平。

藥品都是以制劑形式用于動物機體，藥物的療效、穩(wěn)定性和安全性等與藥物劑型、制劑技術有著極其密切的關系。所以，藥物的新劑型和制劑新技術的研究開發(fā)，在某種意義上說，比發(fā)明新的獸藥原料藥更為迫切和重要。

當前我國獸藥的研究主要局限在獸藥藥理學和毒理學方面，如藥物動力學、藥效學和獸藥殘留方面，而對影響獸藥發(fā)展至關重要的藥劑學或制劑學的研究才剛剛起步甚至是零，專門從事獸藥藥劑學研究的科研人員也少的可憐，獸藥制劑中藥物釋放理論、新型給藥系統(tǒng)體內(nèi)代謝動力學模型理論的研究涉及的還很少，藥用制劑新技術和新工藝的應用的基礎性研究也進行的甚少。所以，針對當前我國和世界發(fā)達國家在這方面的差距，我們一方面需要進一步更新觀念、深化改革，堅決拋棄那些與獸藥發(fā)展不相容的東西，加強企業(yè)與企業(yè)之間、企業(yè)與科研單位之間、科研單位與科研單位之間的深層次的有效合作，打破過去那種“老死不相往來”、斤斤計較和互相輕視的局面。另一方面，需要我們努力學習國外先進技術，特別是對藥物傳輸系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)和透皮給藥系統(tǒng)等知識的學習，加大對獸藥新劑型的基本理論和生產(chǎn)技術的研究。另外，農(nóng)業(yè)大學還應該開設獸藥制劑學或藥劑學課程，培養(yǎng)專門從事獸藥制劑學研究的技術力量，以適應我國獸藥企業(yè)的發(fā)展要求。再者，獸藥新劑型的研發(fā)目前務必堅持以市場為導向，以滿足市場的急需和潛在需求為己任，大膽實踐，緊密結合我國養(yǎng)殖業(yè)實情和發(fā)展趨勢，走出一條具有我們自己特色的獸藥新劑型研發(fā)之路。

2.研究開發(fā)市場需求的獸藥新劑型與新制劑。

藥劑學的發(fā)展和進步，也就是劑型和制劑的發(fā)展和進步。由于各方面的原因，我國獸藥制劑長期停留在片劑、散劑、粉劑、預混劑等常規(guī)制劑的水平上，這些常規(guī)的獸藥制劑已經(jīng)不能滿足當前高效、安全畜牧業(yè)的發(fā)展要求，更為主要的是它不符合當今世界獸藥“三效”（高效、速效、長效）和“三小”（毒性小、副作用小、劑量?。┑陌l(fā)展要求。因此，結合當前我國畜牧業(yè)的特點和我國獸藥的實際水平，可重點研究開發(fā)控釋制劑（長效制劑、速效制劑和定時制劑）、透皮制劑、噴霧制劑、靶向制劑等，加大對脂質體技術、微囊技術、納米技術、固體分散體技術、包合技術、中藥提取技術、中藥超微粉碎技術等新技術的研究和應用。

獸藥新劑型的開發(fā)將朝著科學性、有效性和實用性的方向發(fā)展。例如現(xiàn)在畜牧養(yǎng)殖業(yè)的集約化、規(guī)?；潭仍絹碓礁?，群體給藥由于給藥方便、動物應激少而受到市場歡迎，可重點開發(fā)長效制劑、透皮制劑、噴霧制劑等。

另外還應該注意在藥物新劑型和新制劑的研究開發(fā)過程中，藥物晶型的轉變問題，它對藥物的熔點、釋放度和藥理活性等有很大地甚至是實質性的影響。

3.加強中藥新劑型與新制劑的研究開發(fā)。

中藥是我國的瑰寶，中藥的發(fā)展也應遵循當今世界獸藥“三效”、“三小”的發(fā)展要求，應將現(xiàn)代的一些研究方法與中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論體系科學緊密結合。在競爭日益激烈的今天，應用現(xiàn)代科學手段對中藥進行深入研究或許是我國創(chuàng)制新獸藥和新劑型及新制劑的重要手段。

應該說中藥的微量高效化是中藥劑型的一種發(fā)展趨勢。它不僅使中獸藥的使用更加方便，提高了臨床應用效果，而且有利于中獸藥的質量控制和質量標準化。例如將傳統(tǒng)散劑改造成顆粒劑、口服液或注射劑，就可在一定程度上減少中藥的用量，提高療效，但這一切以在提取分離的過程中有效成分的不流失為前提。

目前，最緊要的是加強中藥制劑的釋放度和藥物動力學的研究。釋放度在一定程度上可間接反應藥物的體內(nèi)情況，同時，測定中藥釋放度還可為改進配方、選擇劑型、制定生產(chǎn)工藝提供可靠依據(jù)。另一方面，還應加強中藥制劑體內(nèi)藥物動力學的研究。目前主要的方法有以配方中某一成分作為代表來研究體內(nèi)藥物動力學的方法和生物效應法兩種，但中藥成分極其復雜且大多為復方制劑，所以，對這兩種方法也存在著不少疑問和爭論，需要我們進一步做工作。

同時我們還應該認識到，中藥和西藥是完全不同的兩種醫(yī)藥體系，中藥中的每一味藥物都是一個多結構成分的有機復合體，能夠產(chǎn)生多種藥理作用，各個成分之間又可產(chǎn)生復合作用。一味地用西藥的一些指標去要求中藥，可能是行不通的或者說會使中藥的研發(fā)進入誤區(qū)。例如現(xiàn)在比較流行的提純中藥中的某一成分，搞清它的化學結構后去人工合成這一思路是否可行，我看未必，中藥遵循辯證論治、標本兼治、綜合防治的原則，而西藥則是簡單的“頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳”的思路，它追求的是藥物成分結構明確、含量高、作用機理單一，與中藥的綜合作用機理相反。

中藥劑型的現(xiàn)代化應該堅持“以我為主”的原則，在遵循祖國傳統(tǒng)中藥理論的基礎上，借鑒現(xiàn)代科技手段進行綜合研究。不要一味的去追求所謂的高新技術，而是應該根據(jù)應用對象的不同和中獸藥對動物所產(chǎn)生的效應不同來確定，以充分利用其藥用價值，防止其藥物有效成分的流失，導致其藥效的降低。

4.開發(fā)獸藥專用輔料。

藥劑輔料在制劑中有著重要的作用。目前的獸藥工業(yè)，其輔料多是應用人藥輔料（如葡萄糖、淀粉等），這不僅使得獸藥制劑成本偏高，而且也妨礙了獸藥制劑學的發(fā)展。尋找、改進和開發(fā)新型藥物輔料，克服原有輔料存在的缺點，可以對原有輔料的理化性質進行加工修飾改進而得到新的輔料；另外也可尋找同類的替代品，開發(fā)利用自然產(chǎn)物或來源更廣泛的輔料，提高獸用輔料的質量標準或者降低獸藥生產(chǎn)成本。

另外開發(fā)專用獸藥輔料，特別是非常規(guī)劑型（如控釋制劑、透皮制劑、脂質體、微囊劑、納米劑）的專用輔料，對于提高獸藥科技水平，有效防治動物疾病具有特別重要的意義，從而也可以進一步促進獸藥制劑工藝水平的不斷提高。

5.研究開發(fā)生產(chǎn)獸藥新劑型的設備。

研制生產(chǎn)獸藥新劑型和新制劑，必須具備三個條件：新技術、新輔料、新設備，三者缺一不可。要想促進獸藥新劑型的發(fā)展，離開與新劑型相配套的新的實驗設備和生產(chǎn)設備是不可能的，生產(chǎn)新劑型的制藥設備的缺失也制約著我國獸藥新劑型的發(fā)展。國內(nèi)的制藥設備，尤其是高性能的制藥設備主要依賴進口，國產(chǎn)化程度低，而相關的獸藥研發(fā)儀器設備也基本依靠進口，進口儀器設備需要高昂的資金，我們的獸藥企業(yè)和科研機構無力購買，即使國內(nèi)獸藥研發(fā)機構已經(jīng)擁有的儀器設備配置也普遍滿足不了新劑型研發(fā)的要求，從而制約了我國獸藥新劑型研發(fā)工作的開展和制劑水平的提高。所以說，研發(fā)與獸藥新劑型、新制劑相配套的新設備對于提高我國的制劑水平有著舉足輕重的作用。

另外，在獸藥行業(yè)中不折不扣地嚴格實行GMP標準、GCP標準和GLP標準，健全企業(yè)和科研機構對科研人員的獎懲制度，提高科研人員的積極性，加強對科研人員的科學化、人性化管理，加大對科研開發(fā)投入的力度等，這些對于促進獸藥新劑型的發(fā)展、提高獸藥制劑工藝水平，也將起到很大的推動作用。