江蘇省金湖縣食品藥品監(jiān)督管理局（211600）陳士翠

中藥新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)以解決臨床需求為首要目的，醫(yī)院制劑在療效方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是中藥繼承和創(chuàng)新的重要物質(zhì)載體，應(yīng)當(dāng)作為中藥新藥研發(fā)的重要來(lái)源。目前，制約我國(guó)醫(yī)院制劑發(fā)展的問(wèn)題在于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自身新藥開(kāi)發(fā)能力較低，無(wú)法適應(yīng)越來(lái)越高的新藥研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)院制劑的應(yīng)用范圍小，價(jià)格管理滯后。因此，為了鼓勵(lì)由醫(yī)院制劑研發(fā)中藥新藥，應(yīng)當(dāng)規(guī)范中藥醫(yī)院制劑的臨床使用和研究，適當(dāng)擴(kuò)大中藥醫(yī)院制劑的使用范圍，鼓勵(lì)醫(yī)院、企業(yè)合作開(kāi)發(fā)，改革價(jià)格形成機(jī)制。

目前，關(guān)于中藥的研發(fā)有兩種指導(dǎo)思想：一種思想認(rèn)為中藥走傳統(tǒng)之路已不能適應(yīng)現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展形勢(shì)，主張用研制西藥的現(xiàn)代方法改造傳統(tǒng)中藥。另一種思想認(rèn)為傳統(tǒng)中藥是中華民族的瑰寶，中藥的研發(fā)必須繼承傳統(tǒng)的理論基礎(chǔ)、炮制方法、組方原則等，任何用西藥制藥方法或是用現(xiàn)代技術(shù)改造傳統(tǒng)中藥，都被認(rèn)為是中藥西化而不能接受[1]。但本文試圖通過(guò)對(duì)醫(yī)院制劑的分析提出一種中藥研發(fā)策略。

1 中藥研發(fā)的現(xiàn)狀

1.1 中藥及中藥研發(fā)的概念 我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一明確：“中藥是指在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑”?！吨兴幾?cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第二條規(guī)定：“中藥新藥的研制應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，注重臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值”。該補(bǔ)充規(guī)定中明確規(guī)定了中藥復(fù)方制劑要在中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方，并充分重視臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。

1.2 中藥研發(fā)的首要目的 一般來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)要以解決臨床需求為首要目的，這也被認(rèn)為是藥物研究和評(píng)價(jià)的根本原則之一。但卻有學(xué)者指出，在我國(guó)新藥審評(píng)過(guò)程中常出現(xiàn)的新藥申報(bào)注冊(cè)理由往往是某個(gè)級(jí)別的科研立項(xiàng)課題，或者是某個(gè)地方藥材的充分開(kāi)發(fā)利用等，而這些理由都不應(yīng)該是中藥新藥研發(fā)立題首要考慮的[2]。中藥新藥研發(fā)首要考慮的應(yīng)該是要解決什么樣的臨床需求，前述這些理由只能作為輔助的依據(jù)。

1.3 中藥研發(fā)的困境 自1985年實(shí)施《藥品管理法》以來(lái)，中藥新藥的研發(fā)一直是我國(guó)新藥研發(fā)中最活躍的領(lǐng)域，已有近3000個(gè)中藥新藥獲準(zhǔn)上市[3]。尤其是近年來(lái)，醫(yī)藥行業(yè)對(duì)中藥研發(fā)寄予厚望，希望能夠以此振興民族制藥產(chǎn)業(yè)。但是在眾多的中藥研發(fā)項(xiàng)目中也存在一些問(wèn)題。

1.3.1 一些項(xiàng)目試圖開(kāi)發(fā)中藥的單體成分，出現(xiàn)了“中藥單體成分開(kāi)發(fā)熱”的誤區(qū)。由于中藥是多成分協(xié)同作用，單體化合物的活性往往難以與化學(xué)藥相比[3]。如果花費(fèi)了大量的成本從藥材中提取了某一成分并將該成分開(kāi)發(fā)成新藥，卻與中藥相比沒(méi)有特色，與化學(xué)藥相比也沒(méi)有治療優(yōu)勢(shì)，這樣的“創(chuàng)新”就沒(méi)意義，并且在某種程度上還是資源的浪費(fèi)。

1.3.2 一些項(xiàng)目提出中藥要與國(guó)際接軌，將中藥改成生藥（天然藥物），這其實(shí)是一種學(xué)科和學(xué)術(shù)思想的混亂。有學(xué)者指出，中藥和生藥歸屬于兩個(gè)不同的學(xué)科體系，不能混淆。中藥的研究是從臨床開(kāi)始的，療效是確定的，起點(diǎn)就是藥物；生藥的研究是從生物開(kāi)始的，療效不確定，起點(diǎn)不是藥物[4]。因此采用生藥的研究方法研究中藥，其科學(xué)性有待商榷。

1.3.3 中藥也無(wú)法簡(jiǎn)單套用化學(xué)藥品的研發(fā)思路，化學(xué)藥的研發(fā)思路是從化合物篩選開(kāi)始，從實(shí)驗(yàn)室到臨床，經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)后再應(yīng)用于人體；而中成藥則大多是臨床醫(yī)生十幾年甚至幾十年的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，往往是先應(yīng)用于部分患者，經(jīng)過(guò)總結(jié)療效、辨析機(jī)理后再大范圍應(yīng)用于更多的患者[5]。因此在中藥新藥研發(fā)中，如果缺少中醫(yī)臨床專(zhuān)業(yè)人員的早期介入，可能會(huì)造成臨床定位和研究方向偏移。

為了克服中藥研發(fā)的困境，應(yīng)著眼于那些療效經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并且能夠解決常見(jiàn)病、多發(fā)病以及疑難病的經(jīng)驗(yàn)方。實(shí)際上，一線(xiàn)臨床醫(yī)生熟悉臨床疾病特點(diǎn)和治療需求，能夠使中藥研發(fā)更具針對(duì)性。

2 醫(yī)院制劑在中藥研發(fā)中的作用

醫(yī)院制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要，經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用，且市場(chǎng)上沒(méi)有供應(yīng)的固定處方制劑，是醫(yī)院藥劑科工作的重要組成部分。醫(yī)院制劑，特別是中藥制劑在保障人民健康、彌補(bǔ)市場(chǎng)供應(yīng)不足、保證臨床醫(yī)療科研需要、開(kāi)發(fā)新藥等方面起著積極而重要的作用。有數(shù)據(jù)顯示，到1970年前后，我國(guó)已累計(jì)有1400余種中藥注射液用于臨床，其中有臨床資料報(bào)道者700余種，其絕大部分為醫(yī)院制劑[6]。

醫(yī)院制劑在療效方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。許多長(zhǎng)期在一線(xiàn)工作的臨床中醫(yī)師根據(jù)已有記載以及自己多年來(lái)的潛心研究與觀(guān)察，會(huì)對(duì)某一疾病有獨(dú)特效果的經(jīng)驗(yàn)處方。這類(lèi)處方有一部分是在古方的基礎(chǔ)上化裁而來(lái)，符合中醫(yī)藥理論；還有一部分是祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方，這些組方中經(jīng)常含有較少應(yīng)用的中藥材，其性味、歸經(jīng)等藥理特性尚不夠明確，暫時(shí)難以用傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論進(jìn)行解釋[7]，有待于進(jìn)一步研究。

醫(yī)院中藥制劑是中醫(yī)藥繼承和創(chuàng)新的重要物質(zhì)載體，是中藥新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要來(lái)源，市場(chǎng)上質(zhì)量好、療效確切的中藥品種大多是以醫(yī)院制劑為基礎(chǔ)，通過(guò)提高科技含量、改善制劑質(zhì)量、利用現(xiàn)代制劑技術(shù)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研制成新藥的。有統(tǒng)計(jì)指出，我國(guó)已批準(zhǔn)上市的中成藥有90%以上的品種是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的，如三九胃泰、克痢痧、壯骨關(guān)節(jié)丸、小兒龍牡壯骨沖劑、荊銀顆粒等。在這些品種中不乏一些單品種年銷(xiāo)售額超億元的新藥，如復(fù)方丹參滴丸等[8]。

因此，經(jīng)由中藥醫(yī)院制劑開(kāi)發(fā)中藥新藥是由我國(guó)的國(guó)情和藥學(xué)發(fā)展的歷史所決定的，也是我國(guó)藥學(xué)區(qū)別于歐美等國(guó)家的特色之處。中藥醫(yī)院制劑經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，具有多品種、多劑型、療效確切、安全可靠等特點(diǎn)，為新藥開(kāi)發(fā)的篩選提供了雄厚的物質(zhì)基礎(chǔ)和前期準(zhǔn)備，可以少走彎路，縮短開(kāi)發(fā)周期，節(jié)約研究經(jīng)費(fèi)?！吨兴幾?cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》就規(guī)定了中藥復(fù)方制劑如果有充分的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可以減免部分實(shí)驗(yàn)研究。醫(yī)院制劑一旦從院內(nèi)制劑發(fā)展成新藥，就可以造福更多的患者，因此中藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)對(duì)醫(yī)院制劑予以特別關(guān)注。

3 醫(yī)院制劑存在的問(wèn)題

長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)院制劑在醫(yī)院內(nèi)部廣泛應(yīng)用，并有力地支持了臨床。但是部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)生產(chǎn)的某些制劑存在標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、產(chǎn)品穩(wěn)定性差、不良反應(yīng)多等問(wèn)題，給醫(yī)院制劑帶來(lái)了負(fù)面影響。尤其是在新形勢(shì)下，由醫(yī)院制劑研發(fā)中藥新藥存在一些障礙。

3.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)自身新藥開(kāi)發(fā)能力較低 一般認(rèn)為，醫(yī)院是以診治疾病、護(hù)理患者為主要目的的醫(yī)療機(jī)構(gòu)[9]，制劑工作是一項(xiàng)輔助的業(yè)務(wù)。

隨著我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，市場(chǎng)上流通的藥品品種越來(lái)越豐富，因此除外一些具有傳統(tǒng)特色制劑室的醫(yī)院，總體上而言，醫(yī)院的制劑業(yè)務(wù)逐步萎縮。現(xiàn)有的制劑室工作人員往往缺少研發(fā)新藥的相關(guān)知識(shí)和創(chuàng)新思維，不能適應(yīng)新藥研發(fā)的管理要求，而且醫(yī)療機(jī)構(gòu)也缺乏藥品推廣能力，即使個(gè)別品種成功獲得新藥證書(shū)，產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的過(guò)程也是困難重重。

3.2 無(wú)法適應(yīng)越來(lái)越高的新藥研發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 隨著我國(guó)藥品管理制度的完善，近年來(lái)國(guó)家不斷提高醫(yī)院制劑的標(biāo)準(zhǔn)，如目前中藥制劑要求的原料全檢使得檢驗(yàn)成本急劇上升，對(duì)設(shè)備及場(chǎng)地的要求也越來(lái)越高。要改進(jìn)醫(yī)院制劑的生產(chǎn)、研發(fā)條件需要投入成本，而很少有醫(yī)院能夠在這方面進(jìn)行投入。

3.3 醫(yī)院制劑的應(yīng)用范圍限制了進(jìn)一步開(kāi)發(fā) 按照規(guī)定，醫(yī)院制劑僅限于本院使用，沒(méi)有可拓展的市場(chǎng)，所以大部分醫(yī)院制劑的生產(chǎn)規(guī)模較小，使用范圍有限。這使得醫(yī)院制劑難以獲得更多的病例驗(yàn)證，延長(zhǎng)了療效驗(yàn)證的周期，并且導(dǎo)致醫(yī)院制劑生產(chǎn)資源利用率低，使得醫(yī)院制劑投資大、回報(bào)小、發(fā)展困難。

如此一些不利條件使得醫(yī)院不愿繼續(xù)投入資金引進(jìn)生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備，沒(méi)有大力發(fā)展醫(yī)院制劑的積極性。

3.4 醫(yī)院制劑的價(jià)格管理滯后 我國(guó)對(duì)醫(yī)院制劑的定價(jià)原則是不以盈利為目的，但定價(jià)機(jī)制卻又嚴(yán)重滯后。以江蘇省為例，江蘇省現(xiàn)有中成藥和醫(yī)院制劑價(jià)格管理的內(nèi)容與西藥價(jià)格管理基本沒(méi)有差別。但中藥在價(jià)格特性上與西藥又有著很大差異，依據(jù)同樣的作價(jià)方法進(jìn)行管理是不合理的。在銷(xiāo)售額有限的情況下，價(jià)格管理因素進(jìn)一步降低了醫(yī)院制劑的經(jīng)濟(jì)效益，阻礙了醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥。

4 促進(jìn)醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化為新藥的政策建議

為了解決中藥研發(fā)面臨的問(wèn)題，充分發(fā)揮醫(yī)院制劑在中藥研發(fā)中的作用，特提出以下幾點(diǎn)建議。

4.1 規(guī)范中藥醫(yī)院制劑的臨床使用和研究 醫(yī)院制劑的有效性是肯定的，但又是相對(duì)的，因?yàn)橐蝗?、一地的?jīng)驗(yàn)不一定適合大規(guī)模的人群，只有通過(guò)規(guī)范的臨床應(yīng)用和信息收集而積累獲取大量的資料，才能判斷中藥制劑是否具有臨床價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值。應(yīng)當(dāng)制定政策，規(guī)范中藥醫(yī)院制劑的臨床使用和研究，并且建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫(kù)收集制劑的臨床使用情況、不良反應(yīng)情況等信息，進(jìn)而篩選出有開(kāi)發(fā)價(jià)值的中藥制劑。

4.2 適當(dāng)擴(kuò)大中藥醫(yī)院制劑的使用范圍 藥品的臨床應(yīng)用需要一定數(shù)量的樣本才能發(fā)現(xiàn)其潛在的價(jià)值或不良反應(yīng)，而我國(guó)規(guī)定醫(yī)院制劑只能憑醫(yī)師處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，只有在特殊情況下經(jīng)國(guó)務(wù)院或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，才可以在指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間調(diào)劑使用。實(shí)踐表明，這限制了醫(yī)院制劑的應(yīng)用。因此應(yīng)該在一定程度上放寬中藥醫(yī)院制劑的使用范圍，通過(guò)制定相應(yīng)的程序和規(guī)則，使醫(yī)院制劑可以在符合條件的醫(yī)院之間調(diào)劑使用。目前，國(guó)內(nèi)已有試點(diǎn)，如甘肅省衛(wèi)生廳公布了調(diào)劑使用院內(nèi)中藥制劑推薦目錄，以“盤(pán)活”院內(nèi)中藥制劑資源。

4.3 鼓勵(lì)醫(yī)院、企業(yè)合作開(kāi)發(fā) 由于業(yè)務(wù)的限制，醫(yī)院制劑部門(mén)的藥品生產(chǎn)研發(fā)力量薄弱。而由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力越來(lái)越大，通過(guò)與醫(yī)院合作、在醫(yī)院制劑中研發(fā)新藥也成為企業(yè)的必然選擇。雖然我國(guó)有將醫(yī)院制劑開(kāi)發(fā)成新藥的傳統(tǒng)，但是這一機(jī)制缺乏政策層面的支持。因此需要國(guó)家出臺(tái)政策，消除院、企合作的障礙，鼓勵(lì)醫(yī)院與企業(yè)合作開(kāi)發(fā)中藥新藥。

4.4 改革價(jià)格形成機(jī)制 在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)中，價(jià)格的作用是最核心的，價(jià)格是市場(chǎng)的關(guān)鍵特征，是最敏感的市場(chǎng)信號(hào)和有力的杠桿，對(duì)經(jīng)由醫(yī)院制劑研發(fā)新藥的各種政策鼓勵(lì)也應(yīng)落實(shí)到價(jià)格形成機(jī)制上。基于中藥醫(yī)院制劑的性質(zhì)，在作價(jià)辦法中需要考慮到不同劑型的特點(diǎn)，以及研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程，藥品推廣及使用方法的特殊性，制定更為合理的作價(jià)辦法。尤其是在醫(yī)院制劑的前期使用過(guò)程中損失了大量的利潤(rùn)，對(duì)于由醫(yī)院制劑開(kāi)發(fā)而來(lái)的中藥新藥，應(yīng)該在定價(jià)方面給予政策優(yōu)惠，以便其能更好地發(fā)揮中藥制劑的重要作用。