樓建英

2 型糖尿病(T2DM)和高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，當(dāng)這2 種疾病在同一患者體內(nèi)并存時(shí)，增加了冠心病、腦卒中、周圍血管疾病等大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及眼底病變、腎臟病變和神經(jīng)病變等微血管并發(fā)癥的發(fā)生。資料顯示，糖尿病一旦合并高血壓，可使患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(至少是單純高血壓或單純糖尿病的2倍)，并加速視網(wǎng)膜病變以及腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展，其死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加7.2 倍［1］。因此，對(duì)于T2DM合并高血壓的患者，在降糖治療的同時(shí)還應(yīng)積極關(guān)注和干預(yù)血壓，以求最大程度地降低發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)的不斷積累，T2DM 合并高血壓患者的血壓管理理念得到不斷更新，視野在不斷擴(kuò)大，這對(duì)于進(jìn)一步改善此類病人的預(yù)后將起到積極的促進(jìn)作用。

1 早期診斷、盡早干預(yù)是改善患者不良預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

心腦血管事件的發(fā)生，是多重危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果。而血壓則作為啟動(dòng)因素，在血管功能和結(jié)構(gòu)異常以及動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。高血壓對(duì)血管壁的機(jī)械壓力和沖擊力，致使動(dòng)脈內(nèi)膜較易受損，內(nèi)皮細(xì)胞防御作用破壞，動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞增生、纖維化，從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化等血管病變及靶器官損害。毋庸置疑，早期而有效的控制血壓，將有助于降低心血管系統(tǒng)危險(xiǎn)水平。

最近對(duì)既往高血壓患者(按通常標(biāo)準(zhǔn)收縮壓≥140 mmHg)抗高血壓治療的臨床試驗(yàn)匯總分析發(fā)現(xiàn)，在已發(fā)生冠心病事件的患者中，雖然經(jīng)過(guò)積極降壓干預(yù)，但患者的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)法根本改善。為改變這種局面，業(yè)內(nèi)學(xué)者呼吁應(yīng)進(jìn)行早期的有效干預(yù)，以防止或延緩此類患者的靶器官損害并向不良預(yù)后發(fā)展［2］。

目前，各國(guó)指南都將收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg 作為成人高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，通常高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)不適宜T2DM合并高血壓的診斷。根據(jù)2011 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，建議T2DM 合并高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為130/80 mmHg。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)今年剛發(fā)布的《中國(guó)糖尿病患者血壓管理的專家共識(shí)》明確指出:糖尿病患者合并高血壓的診斷界值低于非糖尿病患者，收縮壓≥130 mmHg 或舒張壓≥80 mmHg 需擇日復(fù)測(cè)血壓，若復(fù)測(cè)收縮壓仍≥130 mmHg 或舒張壓≥80 mmHg，可確診為糖尿病合并高血壓［4］。T2DM 合并高血壓的早期診斷為患者的有效治療提供了一個(gè)黃金時(shí)機(jī)。

一旦確診為糖尿病合并高血壓，若同時(shí)已存在靶器官損害，應(yīng)立即啟動(dòng)藥物治療，否則可先采取生活方式干預(yù)，包括低鈉鹽攝入(每日＜6 g 氯化鈉，并增加鉀鹽的攝入)、戒煙限酒［每日酒精攝入量男性＜25 g，女性＜15 g，白酒、葡萄酒(或米酒)與啤酒的量分別＜50、100、300 ml］、控制體質(zhì)量(體質(zhì)量指數(shù)控制在18.5 ～23.9)、增加運(yùn)動(dòng)(每天＞30 min 體力活動(dòng)，每周至少1 次有氧體育鍛煉)以及減輕精神壓力、保持心理健康等基本措施。如果3 月后血壓仍未達(dá)標(biāo)，則應(yīng)加用降壓藥物治療。對(duì)于不能堅(jiān)持生活方式干預(yù)的病人，應(yīng)盡早開始藥物治療。

2 血壓達(dá)標(biāo)是抗高血壓治療的核心指標(biāo)

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外諸多醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，血壓達(dá)標(biāo)是抗高血壓治療的核心指標(biāo)。然而血壓達(dá)標(biāo)的現(xiàn)代理念，并非僅僅是數(shù)值上的單一維度，它還涵蓋著分層達(dá)標(biāo)、和緩達(dá)標(biāo)、平穩(wěn)達(dá)標(biāo)、長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)等多個(gè)維度。

2.1 分層達(dá)標(biāo) T2DM 合并高血壓患者血壓控制的最佳點(diǎn)究竟是多少，業(yè)內(nèi)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)并未一致。2003年美國(guó)JNC-7、2007 年歐洲心臟學(xué)會(huì)高血壓治療指南、2009 年加拿大高血壓指南以及我國(guó)去年發(fā)布的2010 版《中國(guó)高血壓防治指南》均建議:T2DM 合并高血壓患者血壓控制的目標(biāo)值為130/80 mmHg以內(nèi)。

然而，這個(gè)目標(biāo)是否適合所有的T2DM 合并高血壓患者，仍未得到充分證實(shí)和論證。近年來(lái)，降壓治療過(guò)程中J 形曲線現(xiàn)象重新引起人們關(guān)注。迄今已有多項(xiàng)研究提示較低的舒張壓水平與心肌梗死密切相關(guān)。糖尿病心血管危險(xiǎn)控制研究(ACCORD)及國(guó)際維拉帕米SR-群多普利研究(INVEST)結(jié)果提示對(duì)于糖尿病合并冠心病的老年患者強(qiáng)化降壓治療可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。最近發(fā)表的對(duì)37 736 例糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化治療組(收縮壓＜135 mmHg)與常規(guī)治療組(收縮壓＜140 mmHg)相比較，腦卒中的發(fā)生率明顯降低，而嚴(yán)重不良事件發(fā)生率則呈升高趨勢(shì)［5］。

依據(jù)循證醫(yī)學(xué)結(jié)論及指南建議，筆者認(rèn)為，對(duì)于T2DM 合并高血壓患者降壓治療的靶目標(biāo)，不能一概而論地設(shè)定某個(gè)具體數(shù)值，而應(yīng)采取因人而異的個(gè)體化、精細(xì)化管理策略。對(duì)于較為年輕的、無(wú)明顯靶器官損害及大血管病變者，應(yīng)盡可能將血壓控制在＜130/80 mmHg的目標(biāo)內(nèi)，以預(yù)防或延緩靶器官損害及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。而對(duì)于老年人，一般健康狀況較差，已合并有明顯靶器官損害、冠心病或外周血管疾病者，血壓在140/90 mmHg 以內(nèi)是可以接受的。

2.2 和緩達(dá)標(biāo) 中國(guó)2010 版高血壓指南明確指出:將血壓降低到目標(biāo)血壓水平并非越快越好。除了高血壓急癥和高血壓亞急癥等特殊病例外，對(duì)于大多數(shù)高血壓患者，應(yīng)根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)(而非數(shù)天)將血壓逐漸降至目標(biāo)水平。降壓速度與幅度應(yīng)以患者能夠耐受、不出現(xiàn)靶器官灌注不足為原則，由于不少個(gè)體已習(xí)慣長(zhǎng)期高血壓狀態(tài)，如快速降壓，可能導(dǎo)致靶器官灌注不足甚至心血管意外。臨床上因急于追求達(dá)標(biāo)而快速降壓從而引發(fā)心腦血管嚴(yán)重不良事件的教訓(xùn)俯拾皆是。

2.3 平穩(wěn)達(dá)標(biāo) 平穩(wěn)達(dá)標(biāo)主要是指24 h 平穩(wěn)控制血壓，減少血壓變異，抑制血壓晨峰現(xiàn)象，從而降低心腦血管事件。

T2DM 合并高血壓患者動(dòng)態(tài)血壓變化顯示血壓晝夜節(jié)律變化異常，主要表現(xiàn)為夜間及晨峰血壓增高。這主要可能與糖尿病高胰島素血癥直接或間接增加交感神經(jīng)的興奮性與持續(xù)性，以及糖尿病神經(jīng)病變首先表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能受損而致夜間迷走神經(jīng)功能下降有關(guān)。血壓晝夜節(jié)律異常，夜間血壓增高使心血管系統(tǒng)更長(zhǎng)時(shí)間處于過(guò)重負(fù)荷狀態(tài)下，易導(dǎo)致和加重心血管病變的發(fā)生和發(fā)展。晨峰血壓增高則使心腦血管事件發(fā)生概率增大。有報(bào)道顯示，40%心肌梗死和29%心源性猝死發(fā)生在凌晨，此時(shí)段腦卒中的發(fā)生率是其他時(shí)段的3 ～4 倍。因此平穩(wěn)降壓和控制晨峰血壓已成為高血壓尤其是T2DM 合并高血壓患者降壓治療的新靶標(biāo)。基于此類患者動(dòng)態(tài)血壓變化的特點(diǎn)，在治療藥物的選擇上，應(yīng)避免使用短效類制劑(夜間及清晨血藥濃度不足)，而應(yīng)選擇24 h 全覆蓋的長(zhǎng)效類降壓藥物。

2.4 長(zhǎng)期達(dá)標(biāo) 大多數(shù)高血壓患者需長(zhǎng)期甚至終生堅(jiān)持治療，盡可能實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)，并堅(jiān)持長(zhǎng)期平穩(wěn)有效地控制血壓。對(duì)于經(jīng)治療血壓被控制并長(zhǎng)期穩(wěn)定達(dá)一年以上者，可以考慮試探減少劑量，目的為減少藥物的可能不良反應(yīng)，但以不影響療效、維持目標(biāo)血壓為前提［6］。

3 綜合管理是降低心腦血管事件的重要手段

大量研究證明，心腦血管疾病是多重危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。除了糖尿病、高血壓之外，主要還包括血脂異常、肥胖、吸煙、缺少運(yùn)動(dòng)、微量白蛋白尿等。研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM 合并高血壓患者常常同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素，當(dāng)多種危險(xiǎn)因素并存時(shí)，其致病作用互相協(xié)同，互為因果，大大加速了心血管病變的進(jìn)程。因而對(duì)糖尿病合并高血壓的患者，不僅需要合理地控糖、降壓，還應(yīng)積極干預(yù)其他危險(xiǎn)因素，同時(shí)包括控制蛋白尿，從而降低總體危險(xiǎn)(定義為一段時(shí)間內(nèi)某人具有的各種危險(xiǎn)因素綜合作用導(dǎo)致發(fā)生某類心血管事件的可能性)。新近發(fā)布的《中國(guó)心血管病預(yù)防指南》［7］，根據(jù)國(guó)內(nèi)外近年發(fā)表的有關(guān)資料，重點(diǎn)采用國(guó)內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將心血管病危險(xiǎn)因素歸為3 大類:(1)主要(傳統(tǒng))危險(xiǎn)因素;(2)潛在危險(xiǎn)因素;(3)社會(huì)經(jīng)濟(jì)/心理行為因素(表1)。該指南對(duì)各種危險(xiǎn)因素的定義和防治原則都作了詳盡闡述，對(duì)于我國(guó)人群心腦血管疾病防治工作將具有重要的指導(dǎo)意義。

4 選擇合適的降壓藥物是患者獲益的根本保證

4.1 降壓藥物的選擇 藥物降壓治療可有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥，控制高血壓的疾病進(jìn)程。應(yīng)優(yōu)先選擇每天1 次給藥有24 h 降壓作用的長(zhǎng)效制劑。目前常用的5 大類降壓藥，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣拮抗劑(CCB)、β 受體阻滯劑和利尿劑，降壓療效總體差別不大。國(guó)際降壓協(xié)作組(BPLTT)匯總分析了幾乎全部大型隨機(jī)降壓試驗(yàn)的結(jié)果［8］，總體上認(rèn)為常用的上述5 大類降壓藥治療高血壓患者與安慰劑比較，均可有效降壓并減少腦卒中和冠心病事件。但由于各類藥物的作用機(jī)制不同，對(duì)特定的個(gè)體而言可能有所差異。CCB 或利尿劑預(yù)防腦卒中的作用較強(qiáng)，β受體阻滯劑在緩解勞力性心絞痛及預(yù)防心臟突發(fā)事件方面作用更為顯著，而ACEI 或ARB 類藥物則因在循證醫(yī)學(xué)中顯示可改善血管內(nèi)皮功能、減少微量蛋白尿、延緩糖尿病患者大血管與微血管并發(fā)癥，因而在糖尿病合并高血壓患者治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［9］。因此，在降壓達(dá)標(biāo)的前提下，應(yīng)根據(jù)病人的具體情況選擇最合適的藥物，以使患者達(dá)到最大程度獲益。

4.2 改善胰島素敏感性可能有助于提高降壓療效 臨床上一些T2DM合并高血壓患者使用＞3 種降壓藥物聯(lián)合治療仍難以血壓達(dá)標(biāo)，胰島素抵抗可能是導(dǎo)致此類患者頑固性高血壓的重要原因之一。T2DM 患者常同時(shí)存在胰島素抵抗與繼發(fā)性高胰島素血癥，后者通過(guò)促進(jìn)腎小管重吸收鈉和水，增加血容量，同時(shí)增加動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，并激活交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及刺激動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌內(nèi)皮素等，從而導(dǎo)致血管收縮及血壓升高。2012 年新發(fā)布的《中國(guó)糖尿病患者血壓管理的專家共識(shí)》推薦，聯(lián)合應(yīng)用改善胰島素抵抗的降糖藥物(二甲雙胍或羅格列酮等)可協(xié)調(diào)控制血壓。最近研究證實(shí)，在高血壓伴有糖耐量受損的糖尿病高危人群中，二甲雙胍與ACEI 聯(lián)合應(yīng)用其降壓效果優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥物組合［10］。二甲雙胍降血壓的機(jī)制尚不清楚，可能與改善胰島素敏感性，保護(hù)血管內(nèi)皮并提高內(nèi)皮依賴的血管舒張效應(yīng)以及有效降低血糖后血管順應(yīng)性改善等有關(guān)。

5 新型抗高血壓治療方法及其評(píng)價(jià)

如前所述，T2DM 合并高血壓患者常常表現(xiàn)為頑固性高血壓。在頑固性高血壓治療學(xué)領(lǐng)域近年亦取得了重大進(jìn)展。一些新研發(fā)藥物及新型技術(shù)的出現(xiàn)，結(jié)果令人鼓舞和期待。

5.1 生物療法

5.1.1 基因療法:高血壓的家族聚集性間接證明了遺傳因素在高血壓發(fā)病機(jī)制中具有重要作用?；蛑委熓菍⒄：鸵吧突虿迦氚屑?xì)胞的染色質(zhì)基因組中，以補(bǔ)充缺失基因或置換致病基因的一種治療方法。在過(guò)去10 年間，基因治療取得了令人矚目的成就［11-12］，但目前尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

5.1.2 高血壓疫苗:Tissot 等［13］報(bào)道，采用針對(duì)AngⅡ的病毒樣疫苗(CYT006-AngQ6)治療72 例輕中度高血壓患者顯示控制血壓有效。但其樣本量小，證據(jù)力度不夠。

5.2 藥物療法 隨著高血壓研究的不斷深入，新研發(fā)的新類抗高血壓藥物相繼問(wèn)世，主要有:腎素抑制劑如阿利吉侖、選擇性內(nèi)皮素A 受體拮抗劑如達(dá)盧生坦、醛固酮合成酶抑制劑如LCI699 等。這些藥物有的尚處于研究階段，有的雖已進(jìn)入早期臨床應(yīng)用，但其有效性和安全性還有待于進(jìn)一步評(píng)估。

5.3 器械輔助及介入治療

5.3.1 雷帕特降壓儀:以色列Inter Cure 公司研發(fā)生產(chǎn)的雷帕特(RESPeRATE)降壓儀通過(guò)減慢呼吸頻率，增加潮氣量，激活心肺機(jī)械感受器，反射性降低交感張力、增加迷走神經(jīng)興奮性，進(jìn)而舒張血管達(dá)到降壓目的［14］。目前該研究的樣本量及觀察時(shí)間尚不能充分證明其降壓療效，還需要更多大規(guī)模的臨床研究論證。

5.3.2頸動(dòng)脈竇刺激器:美國(guó)CVRx 公司研制的Rheos 高血壓治療系統(tǒng)是通過(guò)介入的方法對(duì)頸動(dòng)脈壓力感受器進(jìn)行電刺激，激活人體減壓反射從而降低血壓。初步研究顯示其降壓效果良好［15］。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、以安慰劑作對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估其降壓效果及安全性。該臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［16］。

5.3.3 經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù):該項(xiàng)技術(shù)的理論基礎(chǔ)是腎臟的交感神經(jīng)傳入傳出纖維分布在腎動(dòng)脈壁淺表部位，通過(guò)經(jīng)皮導(dǎo)管介入，在腎動(dòng)脈局部選擇性地?fù)p毀腎交感神經(jīng)纖維達(dá)到阻斷腎交感神經(jīng)、降低血壓的作用。由Krum等［17］首先報(bào)道及隨后一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究資料均顯示對(duì)頑固性高血壓患者具有顯著的降壓療效，且未見嚴(yán)重手術(shù)或器械相關(guān)并發(fā)癥及其他不良事件［18］。但考慮到交感神經(jīng)纖維的再生和修復(fù)，手術(shù)的長(zhǎng)期療效仍有待隨訪驗(yàn)證，此外，術(shù)中釋放的能量對(duì)局部組織損傷及腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變的遠(yuǎn)期影響尚不確定。目前該項(xiàng)技術(shù)已在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院展開，值得關(guān)注。

6 結(jié)語(yǔ)

T2DM 與高血壓都是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。T2DM 合并高血壓患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)更大，早期診斷并盡早干預(yù)，在控糖的同時(shí)加強(qiáng)對(duì)血壓的管理(分層、和緩、平穩(wěn)、長(zhǎng)期達(dá)標(biāo))和多重危險(xiǎn)因素的綜合管理是改善其不良預(yù)后的根本途徑。對(duì)于其中常規(guī)治療仍無(wú)法達(dá)標(biāo)的頑固性高血壓患者，新型降壓療法是血壓控制的別樣手段，但鑒于此類方法尚處于研究或早期臨床應(yīng)用階段，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

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