裴廣倩，韓傳銀，史套興，童貽剛

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所 病原微生物生物安全國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100071

抗生素可替代品
——噬菌體和益生菌會(huì)議

裴廣倩，韓傳銀，史套興，童貽剛

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所 病原微生物生物安全國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100071

1 會(huì)議簡(jiǎn)介

近年來(lái)，隨著抗生素的濫用，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性不斷增強(qiáng)。據(jù)報(bào)道，目前有些國(guó)家肺炎鏈球菌耐藥發(fā)生率達(dá)到 25%；美國(guó) 75%的細(xì)菌感染會(huì)對(duì)一種或多種抗生素產(chǎn)生耐藥性；日本葡萄球菌分離株半數(shù)以上都具有多重耐藥性[1]。我國(guó)的情況更為嚴(yán)重，其中臨床分離的大腸桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)抗生素耐藥率已超過(guò) 60%，居世界首位，因此尋找代替抗生素治療細(xì)菌性疾病的策略成為解決該問(wèn)題的有效途徑之一。其中，噬菌體替代抗生素的研究已成為近幾年的熱點(diǎn)[2]，對(duì)噬菌體生物學(xué)的深入研究推動(dòng)了應(yīng)用噬菌體進(jìn)行細(xì)菌性疾病診斷和治療的發(fā)展。

國(guó)際上進(jìn)行噬菌體治療研究比較有影響的機(jī)構(gòu)大多集中在前蘇聯(lián)加盟共和國(guó)，其中位于格魯吉亞首都第比利斯的 Eliava研究所 (全稱(chēng)為Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology &Virology) 在噬菌體治療研究方面歷史最為悠久，該研究所由George Eliava教授于1923年創(chuàng)建。George Eliava教授是噬菌體治療研究歷史上的一位核心人物，他與D’Herelle (噬菌體發(fā)現(xiàn)者)共同發(fā)現(xiàn)了噬菌體裂解酶[3]，與Pozerski共同發(fā)現(xiàn)了在中國(guó)古代治療瘧疾的藥物中的有效成分奎寧[4]，他第一個(gè)提出噬菌體能夠改變其宿主特性的假設(shè)[5]，并且對(duì)噬菌體治療的免疫反應(yīng)、噬菌體對(duì)白細(xì)胞的吸附及噬菌體對(duì)胎盤(pán)的滲透性等進(jìn)行了大量的研究。

為了紀(jì)念George Eliava教授120周年誕辰，“抗生素可替代品——噬菌體和益生菌”會(huì)議于2012年7月1日?7月4日在格魯吉亞共和國(guó)首都第比利斯舉行，由美國(guó)能源部、國(guó)際科學(xué)技術(shù)中心 (International Science and Technology Center，即ISTC，包含美、加、歐盟、蘇、日、韓等國(guó)的聯(lián)合科學(xué)機(jī)構(gòu))、烏克蘭科學(xué)技術(shù)中心贊助，參加會(huì)議的代表共137人，分別來(lái)自格魯吉亞、俄羅斯、美國(guó)、英國(guó)和中國(guó)等 31個(gè)國(guó)家和地區(qū)，其中中國(guó)代表來(lái)自于中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所和沈陽(yáng)協(xié)合集團(tuán)有限公司。

2 學(xué)術(shù)交流

此次會(huì)議根據(jù)內(nèi)容分為3個(gè)部分，第一部分為“噬菌體”，由格魯吉亞 Eliava研究所 Revaz Adamia教授、美國(guó)常青州立學(xué)院Elizabeth Kutter教授、英國(guó)萊斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染、免疫與炎癥微生物學(xué)系Martha Clokie教授、愛(ài)爾蘭科克理工學(xué)院生物科學(xué)系A(chǔ)idan Coffey教授主持，共17個(gè)講座，內(nèi)容主要涉及兩個(gè)方面：1) 噬菌體的基礎(chǔ)研究，包括噬菌體的分離純化、生物學(xué)特性分析、基因組報(bào)告、噬菌體相關(guān)功能蛋白的發(fā)掘等。2) 噬菌體的應(yīng)用領(lǐng)域：作為新型防腐食品添加劑的相關(guān)研究、環(huán)境友好去污劑的相關(guān)研究、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)病原菌 (如地衣芽孢桿菌) 的預(yù)防與治療、臨床耐藥菌株 (如銅綠假單胞菌、難辨梭狀芽孢桿菌、毒性紅球菌屬等) 噬菌體治療的嘗試等。其中，英國(guó)萊斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染、免疫與炎癥微生物學(xué)系Martha Clokie教授作了題為“難辨梭狀芽孢桿菌噬菌體的多樣性及感染動(dòng)力學(xué)”的大會(huì)發(fā)言，講述了他們分離的 20個(gè)難辨梭狀芽胞桿菌噬菌體，分析了這些噬菌體的形態(tài)學(xué)、感染參數(shù)和宿主范圍，并且正在用動(dòng)物模型確認(rèn)它們作為治療劑的有效程度。Ales Podgornik教授作了題為“用硅土層析柱法純化噬菌體”的報(bào)告，他們驗(yàn)證了 CIM 甲基丙烯酸酯單片對(duì)T4、lamda、M13噬菌體純化的有效性，比較了離子交換層析法對(duì)不同噬菌體的洗脫曲線(xiàn)，檢驗(yàn)了現(xiàn)有樣品和先前純化的噬菌體的動(dòng)態(tài)結(jié)合能力及回收率[6]，另外，提出了在發(fā)酵過(guò)程中檢測(cè)噬菌體滴度的新方法[7]。

第二部分為“益生菌”，共12個(gè)講座，內(nèi)容主要包括 4個(gè)方面：1) 利用種群間的競(jìng)爭(zhēng)性抑制來(lái)阻斷致病菌的增殖。2) 將益生菌作為一種疫苗的運(yùn)載工具，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)免疫的功效。3) 調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境。4) 益生菌使用的安全問(wèn)題。期間塔爾圖大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物系 Marika Mikelsaar教授作了題為“一種新的抗菌劑和抗氧化益生菌的雙重效益”的報(bào)告，找到了一株新的益生菌發(fā)酵乳桿菌菌株ME-3，其具有很好的抑菌性與抗氧化雙重屬性。這種雙重屬性的功效與相關(guān)抗生素的聯(lián)合使用能夠得到更好的發(fā)揮，并已經(jīng)通過(guò)治療鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染的小鼠得到證實(shí)。在臨床試驗(yàn)中，益生菌還能增加患者血清的抗氧化活性與LDL顆粒成分[8]。這種益生菌已經(jīng)通過(guò)采用特殊的技術(shù)被加入到相關(guān)乳制品中，并嚴(yán)格控制其含量，該產(chǎn)品預(yù)計(jì)將在 7年內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。

第三部分為“益生菌與健康”研討會(huì)，會(huì)議內(nèi)容包括目標(biāo)性倡議支持項(xiàng)目 (Targeted initiative supported projects) 和新的 TI建議書(shū)(New TI Proposal)，前者主要涉及“在牛奶低聚糖中選擇性生長(zhǎng)的益生菌的分離及特征”、“益生菌在熟悉性地中海熱病患者腸道微生物菌群組成中的影響”與“高加索地區(qū)地方性益生菌的研究”三個(gè)方向。后者提出了益生菌的主要研究熱點(diǎn)：1) 防治蜜蜂疾病的益生菌的發(fā)展；2) 修正老年人年齡相關(guān)性記憶衰退益生菌制劑的發(fā)展；3) 微生物和營(yíng)養(yǎng)免疫：選擇和應(yīng)用現(xiàn)代益生菌的新趨勢(shì)；4) 益生菌的抗菌和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的應(yīng)用前景；5) 雙歧桿菌細(xì)菌素類(lèi)物質(zhì)的抗菌活性。

3 噬菌體治療的應(yīng)用領(lǐng)域及我國(guó)的發(fā)展方向

目前，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的日漸成熟，噬菌體的研究在國(guó)內(nèi)外也越來(lái)越深入，這項(xiàng)技術(shù)也進(jìn)入了很多領(lǐng)域，如在食品業(yè)微生物污染防控方面，可通過(guò)噬菌體分型及噬菌體快速檢測(cè)方法來(lái)檢測(cè)食物中的病原菌，也可使用噬菌體抑制及殺滅食物中的大腸桿菌 O157∶H7、李斯特菌、糞桿球菌、彎曲桿菌及沙門(mén)氏菌等多種病原菌[9]。在水產(chǎn)業(yè)，噬菌體也可以用于治療魚(yú)蝦的細(xì)菌性感染；大量研究結(jié)果表明，噬菌體可以用于預(yù)防及治療動(dòng)物體內(nèi)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、沙門(mén)氏菌、肺炎克雷伯菌等多種耐藥菌感染。隨著我們對(duì)噬菌體特性及噬菌體與宿主菌間相互作用機(jī)制的理解越來(lái)越深入[10]，研發(fā)新型噬菌體制劑和整合噬菌體治療技術(shù)來(lái)設(shè)計(jì)新抗菌策略將會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

近年來(lái)多重耐藥菌引起的感染對(duì)人類(lèi)健康造成了嚴(yán)重的威脅，抗生素已無(wú)法達(dá)到理想的治療效果，因此噬菌體治療的研究開(kāi)始在全球范圍內(nèi)迅猛發(fā)展，國(guó)外某些研究機(jī)構(gòu)已開(kāi)始研制噬菌體制劑，有些噬菌體制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療并取得了比較理想的治療效果，噬菌體制劑作為一種新的治療手段已受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。我國(guó)作為世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，細(xì)菌耐藥的形勢(shì)十分嚴(yán)峻，我國(guó)政府和有關(guān)部門(mén)近期出臺(tái)了一系列控制抗生素使用的政策措施，但是對(duì)于取代抗生素的研究的重視程度比較滯后，作為解決抗生素耐藥最有前途的噬菌體治療在國(guó)內(nèi)的研究甚少，這些研究零散地分布在一些農(nóng)業(yè)科研機(jī)構(gòu)，僅有少數(shù)的醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)如軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所、第三軍醫(yī)大學(xué)等在噬菌體治療研究方面進(jìn)行一些相關(guān)研究。希望在不久的將來(lái)，有關(guān)政府科研管理部門(mén)能夠關(guān)注這一新型研究領(lǐng)域，鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)積極參與到這一創(chuàng)新型領(lǐng)域，加快噬菌體治療的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，盡快緩解抗生素濫用和細(xì)菌廣泛耐藥問(wèn)題，這將是一個(gè)造福億萬(wàn)中國(guó)人民乃至全世界的偉大事業(yè)。

會(huì)議網(wǎng)站：http://www.istc.ru/istc/istc.nsf/va_WebPages/BacteriophagesTbilisiEng

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Bacteriophages and probiotics—alternatives to antibiotics

Guangqian Pei, Chuanyin Han, Taoxing Shi, and Yigang Tong

State Key Laboratory of Pathogen and Biosecurity,Institute of Microbiology and Epidemiology,Beijing100071,China

裴廣倩, 韓傳銀, 史套興, 等. 抗生素可替代品——噬菌體和益生菌會(huì)議. 生物工程學(xué)報(bào), 2013, 29(2): 247?250.

Pei GQ, Han CY, Shi TX, et al. Bacteriophages and probiotics—alternatives to antibiotics. Chin J Biotech, 2013, 29(2):247?250.

October 29, 2012; Accepted: November 28, 2012

Yigang Tong. Tel: +86-10-66948446; E-mail: tong.yigang@gmail.com

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(本文責(zé)編 郝麗芳)