張建忠

（上海醫(yī)藥集團股份有限公司 上海 200020）

糖尿病是一種因胰島素絕對或相對不足或靶細胞對胰島素敏感性減低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其主要特點是高血糖及糖尿[1]。糖尿病可分為胰島素依賴型（1型，即IDDM）和非胰島素依賴型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。

目前臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素類、磺酰脲類、D-苯丙氨酸類促胰島素分泌劑、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物）等，這些藥物具有良好的療效，但長期使用時仍存在一些問題[2]。即使是新型的噻唑烷二酮類藥物也有一些不良反應，如由華納-蘭伯特公司（后被輝瑞公司兼并）和日本三共公司（現(xiàn)與日本第一制藥公司合并為第一三共公司）研制的首個該類藥物曲格列酮（Rezulin）上市后因存在嚴重肝毒性而被迫退出市場[3]；葛蘭素史克公司研制的噻唑烷二酮類第二個上市藥物文迪雅（羅格列酮）在2006年全球銷售額超過30億美元達頂峰后，在2007年5月被爆出可能增加服用者罹患心血管疾病風險，最終歐盟停止該藥品上市許可而被迫撤出了歐洲市場，且在美國也被加“黑框”列入嚴格限制使用藥物[4]，銷售額急劇下降。

近年來，全球糖尿病藥物的市場增長勢頭強勁，這來自于層出不窮的糖尿病新藥物，這些藥物具有新的作用機制，如胰高血糖素樣肽-1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）類似物、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-IV抑制劑和過氧化物酶體增殖物活化受體-α、γ（peroxisome proliferator-activated receptor -α、γ，PPAR）雙重激動劑。PPAR雙重激動劑不但具有噻唑烷二酮類藥物減少胰島素抵抗的作用，而且還可改善脂質(zhì)代謝過程，然而由于該類藥物可能出現(xiàn)腎毒性或致癌的不良反應，目前由默克公司研制的首個代表藥物莫格他唑（muraglitazar）被美國FDA要求提交更多的安全性數(shù)據(jù)。

DPP-4是治療2型糖尿病的新靶點，它是體內(nèi)、外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。目前醫(yī)學上已經(jīng)證實DPP-4抑制劑是一種新型的抗糖尿病藥[5]，臨床結(jié)果[6-8]顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時未發(fā)現(xiàn)如胰島素類、磺酰脲類糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應，因此有關(guān)DPP-4抑制劑研究逐漸成為抗糖尿病藥物研究的熱點?，F(xiàn)就DPP-4抑制劑的作用機制、國內(nèi)外上市開發(fā)現(xiàn)狀及銷售情況等進行綜述。

1 DPP-4抑制劑的藥理作用機制

目前已經(jīng)證實GLP-1是在小腸和大腸黏膜L細胞中分泌的胰高血糖素原肽[9]，是腸促胰島素家族中的一種肽類激素，它呈葡萄糖依賴性作用于胰島β細胞上的GLP-1受體，具有促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、增加胰島素的合成和分泌及生長激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β細胞數(shù)量等作用。GLP-1能抑制餐后胃排空、抑制食欲及促進肝臟、肌肉、脂肪組織糖原合成等，從而起到降低血糖，減少攝入及減輕體重的作用。

DPP-4也稱為CD26[10]，是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，屬脯氨酰寡肽酶家族中的一員[11]。它能夠特異性地裂解GLP-1的N端二肽殘基：Xaa-Pro或Xaa-Ala (Xaa為任意氨基酸)，是體內(nèi)、外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。DPP-4在體內(nèi)分布廣泛，不僅存在于血漿，還存在于腎臟、小腸、膽管和胰腺的上皮細胞、血管的內(nèi)皮細胞等組織器官中，其中腎臟最多。因此選擇性抑制DPP-4能提高體內(nèi)GLP-1的濃度，延長其作用時間，同時也可以抑制胰增血糖素的生成，延長GLP-1刺激胰島素分泌的持續(xù)時間[2]。

2 國外DPP-4抑制劑的上市開發(fā)現(xiàn)狀

美國默克公司研制的磷酸西格列汀于2006年8月8日被墨西哥衛(wèi)生部批準1次/d用藥治療2型糖尿病，上市的商品名為Januvia，成為治療2型糖尿病的首個在全球上市的DPP-4抑制劑。2006年10月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Januvia在美國上市。

2007年9月諾華公司的維格列汀片（Galvus）獲得歐盟的批準。Galvus是同類藥物中唯一能與其它降糖藥物廣泛聯(lián)合使用的藥物。歐盟批準Galvus與最常用的口服降糖藥二甲雙胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）聯(lián)合使用。諾華公司已向美國FDA遞交該藥品在腎功能受損患者中耐受性的試驗報告，但被駁回。

2009年7月美國FDA批準百時美施貴寶公司與阿斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治療成人2型糖尿病，成為繼Januvia之后在美國上市的第2個（全球第3個）DPP-4抑制劑。

目前國內(nèi)外已上市和在研的DPP-4抑制劑的研發(fā)進展[12]見表 1～ 表 3。

表1 國內(nèi)外已上市的DPP-4抑制劑（片劑）概況

日本田邊三菱制藥公司（田邊三菱）與日本第一三共公司（第一三共）于2012年3月6日發(fā)布消息稱，雙方已就田邊三菱正在日本國內(nèi)開發(fā)的口服2型糖尿病治療藥——DPP-4抑制劑特力列汀戰(zhàn)略性銷售合作事宜簽訂了合同。田邊三菱已于2011年8月申請了特力列汀在日本的制造銷售許可，它和第一三共將以1品牌2渠道的方式來共同銷售特力列汀[15]。特力列汀具有獨特的臨床治療特點，得益于它的獨特代謝行為，腎功能不全患者服用特力列汀不需要調(diào)整劑量，有望成為第6個上市的該類品種。而目前國際上市的其他DPP-4抑制劑對于腎功能不全者需調(diào)整劑量?？紤]到糖尿病性腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，該特點具有明顯臨床價值。

表2 2期臨床后有進展的DPP-4抑制劑情況

表3 2期臨床后停止或無進展報告的DPP-4抑制劑情況

2011年8月，日本興和制藥公司與日本三和化學研究所（Sanwa Kagaku Kenkyusho）簽署許可協(xié)議，獲得了該研究所研制的糖尿病治療新藥“SK-0403”（anagliptin）在中國大陸和臺灣的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)[16]。

3 國外DPP-4抑制劑的銷售情況

5個已上市的DPP-4抑制劑在療效方面基本相似，其中西格列汀是首個上市DPP-4抑制劑，市場份額領先；沙格列汀和利格列汀一樣，用量最小，5 mg/d；維格列汀是唯一一個需要一天服用2次的品種；阿格列汀對DPP-4的選擇性最強；維格列汀和利格列汀腎代謝比例低，對輕度腎功能不全患者影響相對較小；利格列汀的半衰期特別長（＞100 h），血漿蛋白結(jié)合率高(＞80%)，很少進入組織，現(xiàn)在還無法判斷利格列汀的這些特點能轉(zhuǎn)化為何種臨床價值。此外，維格列汀和阿格列汀尚未在美國上市。

從2011年來看，默克公司的西格列汀及其與二甲雙胍的復方制劑合并銷售額為46.87億美元，同比增長40.4%，占DDP-4抑制劑合計銷售額61.806億美元的75.8%，屬于統(tǒng)領市場地位，然而從2012年第1季度來看，由于基數(shù)大，其增長速度降為25%左右，而阿格列汀、沙格列汀、維格列汀分別同比增長869%、101%、57%，有逐步追趕的趨勢。DDP-4抑制劑預計2015年就能突破100億美元，將占全球糖尿病用藥市場的份額300億美元的1/3強。

表4 5個已上市DPP-4抑制劑銷售額1)

4 國內(nèi)DPP-4抑制劑的研究開發(fā)進展情況

從國際糖尿病聯(lián)合會公布的最新報告得知，目前全世界大約有2億多人患有糖尿病，而且患者人數(shù)還在迅速增加。亞洲糖尿病患病人數(shù)約占全球同類患者總數(shù)的61%。我國20歲以上人群中糖尿病患者總?cè)藬?shù)達9 240萬人，占成年總?cè)藬?shù)的9.7%；20歲以上人群中糖尿病前期的人數(shù)達到了1.482億，比例高達15.5%[17]。

2009年國內(nèi)糖尿病市場規(guī)模150億元，同比增長近25%?？诜堤撬幨沁@個大市場的主導者，2009年市場份額占75%左右。隨著DPP-4抑制劑、GLP-1樣肽類似物等新品種陸續(xù)推出，口服降糖藥市場將會加速增長。保守估計到2013年會有超過180億元的市場規(guī)模[18]。

武田公司的阿格列汀及阿格列汀與二甲雙胍的復方制劑的申請在評審中，勃林格殷格翰公司的利格列汀以及利格列汀和二甲雙胍復方制劑批準臨床，其利格列汀與empagli fl ozin的復方制劑申請臨床在評審中。

另外，葛蘭素史克公司的denagliptin和田邊三菱的teneligliptin(MP-513)申請進口臨床，后評審結(jié)論為終止審批程序；LG生命科學公司的gemigliptin酒石酸鹽片申請進口臨床，審批為不批準；日本興和制藥公司的anagliptin片2012年2月23日申請進口臨床，目前還在審評中。

武田公司的阿格列汀在國內(nèi)的基本專利(專利申請?zhí)?00480042457.3)目前已被駁回，但多個分案仍在申請（已經(jīng)公開）。對于國內(nèi)企業(yè)而言，就有了搶仿的機會，合肥立方制藥公司、北京賽科藥業(yè)公司、江蘇正大天晴藥業(yè)公司/連云港潤眾制藥公司按3.1類新藥申報了原料藥和制劑的臨床批文，目前都在審評中。搶仿阿格列汀可能存在專利侵權(quán)風險。

國內(nèi)企業(yè)也在開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的DPP-4抑制劑新分子實體。江蘇恒瑞醫(yī)藥公司的1.1類創(chuàng)新藥磷酸瑞格列汀在國內(nèi)和美國同時申請臨床并獲批臨床，正在國內(nèi)進行2期、美國進行1期臨床試驗；江蘇豪森藥業(yè)公司的1.1類創(chuàng)新藥托西酸貝格列汀在國內(nèi)也獲得臨床批文，正在進行1期臨床試驗；山東軒竹醫(yī)藥公司的1.1類創(chuàng)新藥鹽酸依格列汀2011年5月申請臨床，目前還在審評中。

另外，國外專利授權(quán)在國內(nèi)生產(chǎn)銷售的合作有：2010年01月12日，雙鶴藥業(yè)公司與韓國LG生命科學股份有限公司(LG生命)簽署了一份排他性的《許可、供應和經(jīng)銷協(xié)議》，根據(jù)協(xié)議，雙鶴藥業(yè)公司將在中國獨家許可供應和經(jīng)銷LG生命的LC-15-0444(DPP-4抑制劑類)；LG生命同意雙鶴藥業(yè)公司設立中國臨床研究中心加入其正在韓國和印度開展的國際多中心臨床研究，共同分享臨床數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果。該產(chǎn)品已在中國申請專利保護。合作期間，雙鶴藥業(yè)公司將首先負責產(chǎn)品在中國的臨床試驗和注冊工作。在產(chǎn)品注冊完成后，將從LG生命獨家進口LC-15-0444產(chǎn)品在中國銷售，并盡快實現(xiàn)引進原料藥在中國生產(chǎn)成品和銷售的合作[19]。

2012年2月17日，綠葉制藥集團與韓國東亞制藥株式會社（東亞制藥）在山東煙臺簽署合作協(xié)議，東亞制藥授權(quán)綠葉制藥在中國獨家研發(fā)、生產(chǎn)和銷售降糖藥DPP-4抑制劑DA-1229。根據(jù)協(xié)議，東亞制藥將DA-1229的中國獨家權(quán)利授權(quán)給綠葉制藥，綠葉制藥將負責該產(chǎn)品在中國的原料及制劑的自行開發(fā)、申報和銷售[20]。

5 結(jié)語

DPP-4抑制劑經(jīng)過一段時間后可能會變成一線用藥，其能夠口服相比GLP-1類似物需要注射給藥則更有競爭優(yōu)勢。目前該類藥物正在國外進行4期臨床，對中樞神經(jīng)和大腦是否有影響是比較重要的一項急需驗證的課題。

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