龐愛鳳，王佩娟，盧 燕

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028)

應(yīng)激是機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)受到威脅時，機體對應(yīng)激源產(chǎn)生的非特異性反應(yīng)。有研究[1]表明，女性的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)不僅參與應(yīng)激反應(yīng)，更易受到應(yīng)激的損害，各種應(yīng)激均可誘發(fā)卵巢功能減退，甚至發(fā)生卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF)。動物實驗也證明，對成年雌性大鼠進行急性制動應(yīng)激，可致生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)陷入紊亂狀態(tài)，尤其對卵巢功能的影響巨大[2]。近年來，女性承擔(dān)的責(zé)任及壓力日益增加,各種突發(fā)事件或心理緊張導(dǎo)致機體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，使本病的發(fā)病率明顯升高。應(yīng)激性卵巢功能減退以卵泡發(fā)育及排卵障礙、卵巢周期紊亂、性激素水平低落等為主要特征，臨床常表現(xiàn)為不孕不育、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)甚至多種圍絕經(jīng)期癥狀，嚴重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量[3]。現(xiàn)代的應(yīng)激理論以“神經(jīng)—內(nèi)分泌)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[4-5](neuroimmunomodulation network，NIM)”為核心，認為NIM網(wǎng)絡(luò)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及生理功能平衡的根本基礎(chǔ)，此觀點與中醫(yī)學(xué)的“陰陽氣血、臟腑機能”平衡及心—腎—子宮軸的整體觀高度一致。近年研究表明,應(yīng)激性卵巢功能減退與NIM網(wǎng)絡(luò)失衡密切相關(guān)。中醫(yī)認為,應(yīng)激可致心氣郁結(jié)，心腎失交，胞脈閉塞，導(dǎo)致腎氣失固，腎陰失于濡潤，進而影響卵巢(子宮)功能，故本病多存在腎虛[6]；腎虛為病,無論腎陰虛還是腎陽虛均可以發(fā)生因虛致瘀的病理改變，因此，腎虛血瘀為本病的基本病機，而以中醫(yī)整體觀念、標(biāo)本兼顧為指導(dǎo)的補腎活血法治療本病已成為目前研究的熱點。補腎活血法通過補腎促進活血，應(yīng)用活血益于補腎，兩者相互協(xié)同，達到改善腎虛血瘀的病理過程，使機體的陰陽平衡，邪祛正存[7-8]。臨床也將此法廣泛應(yīng)用于不孕不育、月經(jīng)失調(diào)、卵巢早衰及更年期綜合征等與卵巢儲備功能減退相關(guān)疾病的治療，取得良好療效[9-11]。因此,探討補腎活血法治療應(yīng)激性卵巢功能減退的作用機理、從中醫(yī)中藥中尋找或創(chuàng)制干預(yù)應(yīng)激生殖損害的藥物或方劑是一個具有良好發(fā)展前景的研究方向。現(xiàn)有研究從以下角度對補腎活血法干預(yù)應(yīng)激性卵巢功能減退的作用進行了探討。

1 補腎活血法可通過調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改善卵巢的內(nèi)分泌狀態(tài)

應(yīng)激性卵巢功能減退是與多個生殖軸功能失調(diào)有關(guān)的疾病，其中與下丘腦—垂體—卵巢軸的關(guān)系最為密切。導(dǎo)師王佩娟等[2]通過對本院經(jīng)驗方補腎活血湯的一系列研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)制動應(yīng)激可通過調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸的作用影響卵巢內(nèi)分泌功能，同時發(fā)現(xiàn)模型大鼠體內(nèi)的抑制素—激活素—卵泡抑素系統(tǒng)(INHB-ACTA-FS系統(tǒng))也出現(xiàn)明顯紊亂?，F(xiàn)代研究表明,INHB-ACTA-FS系統(tǒng)是調(diào)節(jié)卵泡刺激素(FSH)-黃體生成素(LH)分泌的新家族，能調(diào)節(jié)垂體、卵巢的內(nèi)分泌功能，在女性生殖生理中起重要作用。而補腎活血湯可通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點的整體作用影響該系統(tǒng)的功能，提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，進而調(diào)節(jié)和恢復(fù)下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，改善大鼠的生殖內(nèi)分泌功能紊亂和卵巢功能低下狀態(tài)。胡興文等[12]認為補腎活血法可促進卵巢早衰小鼠的垂體分泌FSH、增加顆粒細胞膜表面FSH受體表達量，提高卵巢組織對FSH的反應(yīng)性而促進雌二醇(E2)的分泌，改善卵巢的內(nèi)分泌功能。以上研究顯示，補腎活血法可通過調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改善卵巢內(nèi)分泌狀態(tài)，但其發(fā)揮作用的靶點目前尚未明確，有待進一步研究。

2 補腎活血法通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)性、降低過強的免疫損傷而保護卵巢功能

應(yīng)激性卵巢功能減退常伴隨其他的自身免疫性疾患,多個實驗表明細胞因子、外周血T淋巴細胞亞群、相關(guān)抗體等影響卵泡的發(fā)育及閉鎖，在本病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。陳麗霞等[13]發(fā)現(xiàn)卵巢早衰患者血清中TNF-α水平下降,并推測其可能與卵巢組織萎縮，顆粒細胞減少有關(guān)。王一峰等[14]證實本病患者血清抗透明帶抗體升高，TNF-α及IL-1β水平降低。司徒儀等[15]研究發(fā)現(xiàn)補腎活血法能明顯降低TNF-α水平,促進炎癥消退，并可降低細胞因子含量及活性而調(diào)節(jié)免疫功能。李芳等[16]則認為該方能降低小鼠抗透明帶抗體滴度，有抑制自身免疫的損傷作用。另外，朱萱萱等[17]研究認為補腎活血法可促進B淋巴細胞產(chǎn)生特異性抗體，增強小鼠的體液免疫功能,并能提高T淋巴細胞功能，刺激其轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細胞,增強遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)而促進小鼠的細胞免疫功能。以上研究均提示，補腎活血方藥可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)性，通過降低過強的免疫損傷而保護卵巢功能。

3 補腎活血法可減輕卵巢周圍的炎性反應(yīng)而恢復(fù)卵巢的生理狀態(tài)

正常卵巢的鏡下結(jié)構(gòu)清晰，可見多個黃體，顆粒細胞層多，形態(tài)完整，排列整齊，間質(zhì)正常，卵巢內(nèi)血管豐富。應(yīng)激損傷可致卵巢組織萎縮，鏡下見卵泡膜細胞層增厚，閉鎖卵泡數(shù)目增多，顆粒細胞層數(shù)減少且排列致密，染色加深，部分黃體白體化并有不同程度的脂肪變性及壞死，間質(zhì)內(nèi)有炎細胞浸潤及纖維化等。導(dǎo)師研究[18]團隊用補腎活血湯治療應(yīng)激性卵巢功能減退大鼠后發(fā)現(xiàn)，卵巢內(nèi)各期卵泡形態(tài)、數(shù)量均正常，黃體數(shù)目與正常卵巢相似。苗小芬等[19]、董莉等[20]也認為本法可使卵泡膜細胞層變薄，顆粒細胞層數(shù)、發(fā)育卵泡及黃體數(shù)增多，有促進卵泡生長、成熟，減少黃體變性、壞死等作用，并能增加卵巢的血液供應(yīng)，抑制顆粒細胞凋亡，改善和保護卵巢功能。以上研究顯示，補腎活血法可通過改善卵巢周圍炎性反應(yīng)來干預(yù)甚至逆轉(zhuǎn)卵巢炎的病理狀態(tài)，恢復(fù)卵巢的內(nèi)分泌功能。

4 補腎活血法可通過提高機體抗應(yīng)激能力而治療應(yīng)激相關(guān)性疾病

應(yīng)激是大腦皮層控制調(diào)節(jié)下，通過下丘腦—植物神經(jīng)系統(tǒng)及其所影響的相應(yīng)器官和內(nèi)分泌系統(tǒng)進行的綜合性防御性機體反應(yīng)，有研究表明，應(yīng)激與海馬及體內(nèi)的自由基水平有關(guān)[21]。而抗應(yīng)激就是要抵抗、減輕、加速消除應(yīng)激。導(dǎo)師研究[22]證實補腎活血法可通過興奮海馬并增強其對應(yīng)激的整合作用而抑制亢進的下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能，有效對抗慢性心理應(yīng)激反應(yīng)。于文濤等[23]認為本法能有效抑制自由基生成并促進其代謝，改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力并提高免疫功能，為其治療卵巢功能減退奠定基礎(chǔ)。田孔偉等[24]證明本法可改善腎臟及造血功能，雙向調(diào)節(jié)機體的適應(yīng)能力，并有提高機體免疫力，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝及滋養(yǎng)強壯等作用。由此推論，補腎活血法有增強機體免疫力及抗應(yīng)激能力等作用，可廣泛應(yīng)用于治療應(yīng)激相關(guān)性疾病。

5 補腎活血法可通過全面綜合的調(diào)整作用使患者的臨床癥狀得到改善

應(yīng)激性卵巢功能減退以月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕、陰道干澀、性生活障礙等為主要表現(xiàn)，嚴重者甚至出現(xiàn)多種圍絕經(jīng)期癥狀?！端貑枴ご谭ㄕ摗分刑岬健罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，補腎活血法中常用黨參、熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、枸杞子、淫羊藿、菟絲子、桃仁、紅花等中藥，有補益腎氣、填補腎精、滋養(yǎng)陰血、調(diào)補沖任、通行血脈等作用，使機體腎氣旺盛，精氣充足，任通沖盛，有預(yù)防并治療應(yīng)激性卵巢功能減退的功效[25]。王慧民等[26]認為應(yīng)激可致肝氣疏泄失常、氣血不和，瘀阻日久可致胞脈血瘀，沖任失養(yǎng)，腎—天癸—沖任—胞宮軸功能紊亂而影響卵巢功能，而補腎活血法可通過改善卵巢局部微循環(huán)，促進卵巢激素的分泌，改善患者的月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)等癥狀。因此，以中醫(yī)整體觀念、辨證論治為指導(dǎo)的補腎活血法，可通過調(diào)整機體的功能狀態(tài)而改善相應(yīng)的臨床癥狀，尤其對伴有多種圍絕經(jīng)期癥狀的患者效果明顯。

近年來，對補腎活血法的臨床及實驗研究眾多，以上也對其作用機理進行了歸納、總結(jié)，但對其作用靶點的研究仍處在初步探索階段，因此，對補腎活血法作用機制的深入研究已成為必然趨勢，也可為臨床應(yīng)用本法提供科學(xué)的理論支持。

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