王致磊

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，吉林長(zhǎng)春130117）

Ⅰ期臨床試驗(yàn)中如何保證受試者服藥問題探討

王致磊

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，吉林長(zhǎng)春130117）

受試者是否服藥是影響Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)在新藥研發(fā)中具有至關(guān)重要的地位，是其他期開展的前提和依據(jù)，其中受試者是否服藥是關(guān)鍵問題。

服藥；受試者；Ⅰ期臨床試驗(yàn)；藥理學(xué)；安全評(píng)價(jià)

“Ⅰ期臨床試驗(yàn)（Phase IClinical Trial）的目的：研究人體對(duì)新藥的反應(yīng)和耐受性，探索安全有效的劑量，提出合理的給藥方案和注意事項(xiàng)，為Ⅰ期臨床試驗(yàn)的給藥方案提供依據(jù)，并對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究”。“Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)?！笨梢姠衿谂R床試驗(yàn)在新藥研發(fā)中具有至關(guān)重要的地位，是其他期開展的前提和依據(jù)，其中受試者是否“服藥”是關(guān)鍵問題［1］。本文就如何加強(qiáng)監(jiān)督受試者服藥，從而獲得更真實(shí)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了探討。長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)研究病房，從2012年4月－2013年2月共完成以健康受試者為研究對(duì)象的藥物試驗(yàn)7項(xiàng)，健康受試者103人。男女比例約為3∶1，最大年齡36歲，最小年齡20歲，平均年齡為25.8歲。大部分為本校研究生和本科學(xué)生。試驗(yàn)進(jìn)展情況和規(guī)范程度與受試者的依從性有直接關(guān)系，所以對(duì)于影響試驗(yàn)的許多方面都要加強(qiáng)注意，以下是關(guān)于受試者在試驗(yàn)中服藥時(shí)存在的問題以及相對(duì)的處理辦法。

1 對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)有影響的因素

受試者按照試驗(yàn)方案要求在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)采血，血樣離心后，抽取血漿冷凍儲(chǔ)存，經(jīng)過干冰包裹運(yùn)送到檢驗(yàn)中心，對(duì)血漿中藥物濃度進(jìn)行檢測(cè)，得出試驗(yàn)數(shù)據(jù)。某些試驗(yàn)在方案中規(guī)定要對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行避光采血及保存樣本，防止在光的直射下對(duì)血中的藥品有影響，發(fā)生分解，就要有嚴(yán)格的避光措施。影響血藥濃度和藥效的因素有很多，如服用劑量的多少，個(gè)體差異及個(gè)體內(nèi)差異，給藥途徑及劑型等，這些因素的前提是——受試者服藥，如果受試者未服藥，或者服下后不久將藥物通過嘔吐的方式排出體外，就對(duì)試驗(yàn)結(jié)果所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)造成了嚴(yán)重的干擾，無法獲得藥物真實(shí)數(shù)據(jù)，就很有可能使一個(gè)可以進(jìn)行試驗(yàn)的藥物隨著Ⅰ期試驗(yàn)的結(jié)束而結(jié)束。

2 受試者的來源

國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院的Ⅰ期研究室所招的受試者中，大部分都是以學(xué)生為主，因大多醫(yī)院都依托大學(xué)，所以受試者來源相對(duì)要充足一些，可將受試者的來源分為3種：“大學(xué)生、醫(yī)護(hù)人員和社會(huì)無職業(yè)者”。如我院Ⅰ期臨床近期7個(gè)項(xiàng)目中共參加試驗(yàn)103人，本校研究生和本科生有72人，醫(yī)護(hù)工作人員17人，社會(huì)工作人員為14人。大學(xué)生的文化知識(shí)較豐富、身體健康條件、依從性較好，是理想的受試者群，所以對(duì)服藥沒有太大問題；醫(yī)護(hù)工作人員，對(duì)試驗(yàn)的藥物還有專業(yè)知識(shí)方面了解較多，相對(duì)其他人要更容易接受試驗(yàn)，是服藥這一環(huán)節(jié)做的最好的一類人群；社會(huì)無職業(yè)者，較大比例是看重補(bǔ)償費(fèi)用，可以解決生活問題，從健康情況是否有其他疾病及文化底蘊(yùn)能否理解整個(gè)試驗(yàn)來看都存在不足，所以這類人群在服藥上的觀點(diǎn)是分為兩種極端的：一種是不管什么藥，我都吃；另一種是不管什么藥，我都想方設(shè)法不吃。

3 試驗(yàn)前認(rèn)真告知

篩選時(shí)，在受試者簽寫知情同意書之前，一定要認(rèn)真將本次試驗(yàn)的詳細(xì)流程告知清楚，具體包括：試驗(yàn)藥品及參比制劑名稱、主要成分及含量、生產(chǎn)廠家、有效期、藥物適應(yīng)證及其可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)、緊急情況下?lián)尵却胧?、采血時(shí)間點(diǎn)、采血次數(shù)、采血方法、每次采血量、預(yù)估總采血量、入組標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)前及試驗(yàn)期間飲食注意情況、試驗(yàn)期間休息居住條件、補(bǔ)償費(fèi)用及時(shí)間。知情同意書上的內(nèi)容一定要讓受試者完全了解，以達(dá)到知情的意義，還要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)服藥對(duì)本次試驗(yàn)的重要性，如果受試者對(duì)服藥有較強(qiáng)的心理負(fù)擔(dān)或表現(xiàn)出為難情緒，可適當(dāng)講解藥物的成分和安全性，如仍不能緩解受試者對(duì)服用藥物的焦慮狀態(tài)，可酌情將其篩除。

訪視記錄填寫時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問有無過敏史，以免試驗(yàn)中所服藥物引起過敏，造成不必要的人身傷害。

4 初步印象

在受試者進(jìn)行入組體檢時(shí)要和受試者多進(jìn)行交流，適當(dāng)談及對(duì)本次試驗(yàn)服藥有什么看法，有沒有心理上的負(fù)擔(dān)和擔(dān)心藥物可能會(huì)產(chǎn)生的一些毒副作用，也可以詢問一些生活中的小事或?qū)W習(xí)狀態(tài)，從談話中初步判斷受試者的性格特點(diǎn)及其思維方式，是否有想?yún)⒓釉囼?yàn)而不想服藥的心理存在，對(duì)每一個(gè)受試者有一個(gè)初步的印象，如發(fā)現(xiàn)可疑，要在試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)作為重點(diǎn)觀察對(duì)象。

5 服藥場(chǎng)地的選擇與布置

服藥場(chǎng)地盡量選擇類似于走廊這種長(zhǎng)條式通道，盡頭擺一張桌子，兩位研究者坐在桌子內(nèi)側(cè)，外側(cè)在兩邊擺放兩排與桌子成垂直角度的長(zhǎng)椅，供受試者休息。受試者按服藥順序坐好在休息長(zhǎng)椅上，服藥開始后，服完藥的受試者走到本排的最后一個(gè)位置坐下，其他人依次向前移動(dòng)一個(gè)位置。直到服藥結(jié)束為止，所有受試都在服藥后2h內(nèi)都要在研究者的視線之內(nèi)，不得離開，按方案規(guī)定時(shí)間飲水，如有去衛(wèi)生間需研究者跟隨。以防止服藥后，在研究者看不到情況下采取主動(dòng)刺激或其他方法通過嘔吐的方式將藥物排出體外。

在此期間可以觀察受試者的行為，是否與平時(shí)有所不同，作為重點(diǎn)觀察對(duì)象的受試者要特別注意。

6 服藥前的物品準(zhǔn)備

6.1 杯子要選擇透明的 防止受試者在喝水的時(shí)候?qū)⑺幬锿略诒永锒蝗菀妆话l(fā)現(xiàn)，或受試者將藥物咬碎溶化在杯子里，因不透明的杯子內(nèi)側(cè)都是白色，而大部分藥片也都是白色，所以不易被發(fā)現(xiàn)。

6.2 統(tǒng)一發(fā)放受試服 防止受試者為參加試驗(yàn)不服藥，而在自己的衣服上做某些特殊設(shè)置而將藥物扔掉，受試服的上衣不要設(shè)置兜，排除一切有藏藥可能的多余設(shè)計(jì)，袖子最好為短袖，若為長(zhǎng)袖應(yīng)在服藥前使受試者將袖子挽起，過肘，以防止受試者將藥物藏在挽起的袖子內(nèi)，受試服顏色應(yīng)盡量以灰色為主，與一般藥物的顏色更容易區(qū)分，防止受試者將藥物黏到衣服上而不易區(qū)分，而影響服藥。

6.3 準(zhǔn)備一個(gè)金屬容器 在服藥前來作為藥品的容器，不宜太深，用食指和拇指能輕松將容器里的藥物拿起為宜，在研究者告知開始服藥前不準(zhǔn)受試者接觸藥品，以保證藥品在被受試者服下之前時(shí)刻在研究者的視線之內(nèi)。

6.4 服藥所擺放的桌子 最好是玻璃做的透明桌子，如有藥物掉落，無論有意無意也好在第一時(shí)間能夠看到。

7 服藥時(shí)的注意事項(xiàng)

服藥前，要注意觀察受試者的表情，是否緊張不安，默默不語，東張西望，通常人在緊張與焦慮的狀態(tài)下會(huì)做出和其他正常受試者不同的舉動(dòng)，可通過眼神及某些動(dòng)作發(fā)現(xiàn)異常。如果受試者有逃避服藥的打算，引起懷疑，應(yīng)在服藥時(shí)加倍留心。

研究者應(yīng)在服藥開始前研究者將藥物放到事先準(zhǔn)備好的窗口之內(nèi)，并再對(duì)所有受試者重新說明一下服藥對(duì)本次試驗(yàn)的重要性，從心理上再一次警告受試者，以打消還在猶豫是否服要逃避服藥的念頭。并將服藥姿勢(shì)和方法向大家再說明一下，要用拇指和食指將藥物拿起，一次拿一片（粒）放到嘴里再示意拿藥的手中沒有藥品，張嘴示意藥品在口中，并飲水咽下，再?gòu)堊?、翻舌以確定口中也沒有藥品殘留，如服用藥品數(shù)量大于1片，就將上述服藥動(dòng)作順序重復(fù)，直到全部服完為止，受試者離開前要檢查杯子里、手里及地面是否有藥品未服，如長(zhǎng)袖要放下袖子檢查。最后方可離開至排尾坐下。并由其他研究者或護(hù)士在旁觀察是否有吐藥的情況發(fā)生。

最后至全部受試者均服藥結(jié)束，核對(duì)剩余藥物和發(fā)放藥物數(shù)量相加，是否與服藥前總數(shù)量相同，重新檢查一下杯子、桌面、地面，確定沒有藥品遺留。將剩余藥品封好，存至儲(chǔ)藥柜里。

觀察受試者在服藥后2h的表現(xiàn)，是否有服藥后的毒副作用出現(xiàn)，以及時(shí)進(jìn)行搶救，還應(yīng)時(shí)刻注意受試者的動(dòng)作，防止吐藥。如在此期間內(nèi)有采血點(diǎn)，可將受試者全部轉(zhuǎn)移至采血室，按順序采血，并要有專人在旁看守。

［1］郭晨龍．Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究概述［J］．黑龍江醫(yī)藥雜志，2009（6）：50．

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“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)：中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)（2012）X09303017－002。

王致磊（1987－），男，碩士研究生，醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)臨床。