姚向榮，王海燕，呂云利，張全華，李德明，趙 波

2008年中國20歲以上成人糖尿病（DM）發(fā)病率9.7%，另外還有15.5%糖尿病前期患者，我國已成為糖尿病第一大國［1］，而將來我國可能成為糖尿病并發(fā)癥第一大國。糖尿病性眼肌麻痹為糖尿病神經(jīng)病變之一，發(fā)病率0.4%～7%［2］，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)之一，貫穿糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過程。本研究通過56例糖尿病性眼肌麻痹患者胰島素抵抗、血液流變學(xué)變化相關(guān)性分析，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 糖尿病性眼肌麻痹組（T2DM＋OMP）：2005年3月—2012年3月我院收治的56例糖尿病性眼肌麻痹患者（T2DM＋OMP），其中動眼神經(jīng)麻痹29例（51.8%），外展神經(jīng)麻痹17例（30.4%），滑車神經(jīng)麻痹4例（7.1%），復(fù)合神經(jīng)麻痹6例（10.7%）。男33例，女23例；年齡31歲～74歲，平均52.8歲；病程2 d～12 d，平均4.1 d；糖尿病病程3年～22年，平均9.4年。排除其他病因（感染、中毒、動脈瘤、重癥肌無力、腦瘤、腦卒中等）所致眼肌麻痹，符合1999年 WTO專家委員會確定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。單純糖尿病組（T2DM）：系我院同期普通糖尿病患者，其中男32例，女24例；年齡28歲～74歲，平均52.2歲；糖尿病病程3年～20年，平均8.8年。排除心、肝、腎臟疾病以及糖尿病微血管病變。微血管病變診斷依據(jù)：糖尿病腎病為24 h尿蛋白排泄量≥30 mg；糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)橐暰W(wǎng)膜微血管瘤，出血斑，軟性或／和硬性滲出斑，視網(wǎng)膜血管病變，新生血管，纖維增生及視網(wǎng)膜脫離。符合1999年WHO專家委員會確定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。正常對照組（NC）：我院同期健康體檢者56名，男32名，女24名，年齡30歲～75歲，平均52.6歲，糖耐量正常，排除心、肝、腎臟疾病以及高血壓等疾病。所有受試者均脫外衣、脫鞋，同一體重計，同一標(biāo)尺測量身高、體重、體重指數(shù)（BMI）。3組性別、年齡、體重指數(shù)等一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。糖尿病性眼肌麻痹組與單純糖尿病組糖尿病病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有受試者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血標(biāo)本采取 所有受試對象需空腹12 h以上，于次日早晨08：00空腹抽取靜脈血5.0 m L，于專用抗凝管混勻，1 h內(nèi)以3 000 r／min離心10 min分離血漿，糖化血紅蛋白（Hb Alc）檢測血標(biāo)本以EDTA-K2抗凝，血糖、血液流變學(xué)以肝素鈉抗凝。

1.2.2 血生化、血液流變學(xué)、胰島素檢測 Hb Alc采用膠乳增強免疫透射比濁法，血糖采用酶法檢測，試劑均由寧波美康生物科技公司提供，用HITACHI7180型全自動生化分析儀。Fib濃度采用Sysmex CA-1500全自動血凝儀檢測，試劑為德靈（Dade Bring）公司產(chǎn)品。血液流變學(xué)采用北京中勤世帝科學(xué)儀器有限公司R-80B型自動血液流變儀檢測。胰島素采用競爭性放射免疫分析法，試劑盒由濰坊三維生物工程集團(tuán)有限公司提供，用GC-911型γ-放射免疫計數(shù)器。在實驗前皆做儀器室內(nèi)質(zhì)量控制。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）及胰島素敏感指數(shù)（ISI），HOMA-IR＝ （FPG×FINS）／22.5，HOMA-β＝20×FINS／（FPG-3.5），ISI＝ln［1／（FPG×FINS）］，其中FPG為空腹血糖值，F(xiàn)INS為空腹胰島素值。SPSS11.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，檢測數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組均數(shù)比較用t檢驗，相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 3組Hb A1c、血糖、血液流變檢測結(jié)果 糖尿病性眼肌麻痹組Hb A1c、FBG、全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血沉、血沉方程K值、血漿纖維蛋白原（Fib）均高于單純糖尿病組及對照組；紅細(xì)胞變形指數(shù)則低于單純糖尿病組及對照組（P＜0.01）。單純糖尿病組 Hb A1c、FBG、全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血沉、血沉方程K值、血漿纖維蛋白原高于對照組；紅細(xì)胞變形指數(shù)則低于對照組（P＜0.01）。詳見表1。

表1 3組Hb A1c、血糖、血流變檢測結(jié)果的比較

2.2 3組間胰島素相關(guān)指數(shù) T2DM＋OMP組HOMA-IR高于T2DM 組 及 NC組，ISI、HOMA-β低 于 T2DM 組 及 NC組（P＜0.0 1）。T 2 DM組HOMA-IR高于NC組，而ISI、HOMA-β低于NC組（P＜0.01）。詳見表2。

表2 3組胰島素相關(guān)指數(shù)±s）

表2 3組胰島素相關(guān)指數(shù)±s）

組別 n FINS（μU·m L） HOMA-IR HOMA-βISI NC組 56 13.92±2.24 1.02±0.21 122.42±3.18 -4.06±0.23 T2DM組 56 18.65±6.241） 6.13±0.471） 86.72±5.621） -4.09±0.421）T2DM＋OMP組 56 22.47±8.171）2） 9.75±0.461）2） 68.91±8.171）2） -5.30±0.501）2）與NC組對比，1）P＜0.01；與T2DM組對比，2）P＜0.01

3 討 論

糖尿病微血管病變加之微循環(huán)障礙是導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧以致神經(jīng)變性的病理生理基礎(chǔ)［3］。IR是指胰腺分泌的胰島素不能發(fā)揮應(yīng)有的生物學(xué)效應(yīng)以滿足靶器官（脂肪、肌肉及肝臟等）對葡萄糖的攝取和利用，組織對胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，IR與糖尿病微血管病變及微循環(huán)障礙密切相關(guān)。

本研究顯示，T2DM＋OMP組FBG、FINS、HOMA-IR均顯著高于T2DM組及NC組 （P＜0.01），而ISI、HOMA-β血清濃度顯著低于T2DM組及NC組（P＜0.01）；T2DM組FBG、FINS、HOMA-IR濃度高于NC組 （P＜0.05），而ISI、HOMA-β濃度低于NC組 （P＜0.01）。持續(xù)存在的IR加之長期高血糖的葡萄糖毒性作用、脂質(zhì)代謝障礙的脂毒性作用等對胰島β細(xì)胞的不斷損傷，使胰島β細(xì)胞分泌功能衰退［4］。IR時損害血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），使血管內(nèi)皮的一氧化氮（NO）合成減少。Xiang等［5］研究表明，慢性高血糖增加內(nèi)皮細(xì)胞中還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX4）的表達(dá)和活性，誘導(dǎo)活性氧簇（ROS）的升高，而且抗ROS的能力減弱［6］，ROS通過活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB、P38、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）、激活蛋白激酶-C、活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、糖基化終末產(chǎn)物／特異性受體（AGE／AGER），增加己糖胺通路量的形成及多羥基化通路量等［7，8］，干擾細(xì)胞胰島素信號傳導(dǎo)，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞損傷及其功能紊亂，加快細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致糖尿病微血管病變。

本研究顯示，糖尿病性眼肌麻痹組全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血沉、血沉方程K值、Fib高于單純糖尿病組及正常組（P＜0.01）；糖尿病組高于正常組（P＜0.01）。在2型糖尿病正常糖耐量一級親屬中紅細(xì)胞膜胰島素受體數(shù)目明顯減少［9］，胰島素受體數(shù)目和功能異常都可使胰島素作用減弱而導(dǎo)致IR。患者長期慢性高血糖加之IR和胰島素分泌不足，紅細(xì)胞膜Na＋／K＋-ATP酶表達(dá)減少和活性下降，膜脂質(zhì)含量升高、膜蛋白糖基化、糖化血紅蛋白增多，致紅細(xì)胞正常形態(tài)改變和順應(yīng)性降低以及紅細(xì)胞聚集增加；紅細(xì)胞攜氧量減少，Hb A1c與氧親和力加強，氧釋放量減少，直接影響毛細(xì)血管的血流循環(huán)及向組織細(xì)胞供氧，體內(nèi)組織處于缺氧狀態(tài)。Fib是由肝臟細(xì)胞合成的一種分子量34KD的糖蛋白，高血糖狀態(tài)下，蛋白激酶C（PKC）活化使纖維酶原激活物抑制劑（PAI-1）基因表達(dá)增加，抑制纖溶酶原激活劑的活性，使血漿Fib降解減慢［10］，F(xiàn)ib鏈狀分子能在血漿中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)影響血漿的流動性，F(xiàn)ib是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)之一，其水平增高使血漿黏度增加，并增強紅細(xì)胞和血小板的聚集性［10］；紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷減少，紅細(xì)胞聚集性增加，血液黏滯性進(jìn)一步增加，引起血漿及全血的黏度升高［11］；由于血流動力學(xué)改變，血液呈湍流狀態(tài)，使血小板膜與紅細(xì)胞膜受損，引起二磷酸腺苷（ADP）釋放，血小板黏附、聚集增加；血管內(nèi)皮受損，表面負(fù)電荷減少，受損內(nèi)皮細(xì)胞與血小板及紅細(xì)胞表面負(fù)電荷排斥作用減弱，加之纖維蛋白形成增多，黏附于受損的血管內(nèi)皮，使血小板、紅細(xì)胞更易黏附，血小板、紅細(xì)胞聚集增強；IR引起血液高凝聚狀態(tài)，過度活化血小板促進(jìn)血小板在血管內(nèi)皮表面的黏附和聚集［12］，促進(jìn)血小板與白細(xì)胞的黏附，促進(jìn)血管壁黏附分子表達(dá)；糖尿病時糖酵解過程中的關(guān)鍵限速酶活性明顯降低［13］，致糖酵解異常，紅細(xì)胞供能減少，血流速度更加緩慢，紅細(xì)胞易于聚集而解聚困難，紅細(xì)胞變形能力下降及聚集能力增高，使紅細(xì)胞不能順利通過毛細(xì)血管，加之血漿黏度增高與血小板受損及Fib增多等多因素，促進(jìn)微循環(huán)障礙。IR造成糖代謝紊亂，糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、膜蛋白糖基化等改變，導(dǎo)致紅細(xì)胞正常形態(tài)改變和順應(yīng)性減低以及紅細(xì)胞聚集傾向增加，全血黏度、血漿黏度、Fib增高，血小板凝聚機能增加，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，微血管病變及微循環(huán)障礙導(dǎo)致微血栓形成和域微血管閉塞，引起急性或亞急性血管源性神經(jīng)病變?？刂蒲?、改善血黏度、減少胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能對預(yù)防和治療2型糖尿病神經(jīng)病變有指導(dǎo)意義。

［1］ Yang Wenying，Lu Juming，Weng Jianping，et al.Prevalence of diabetes among man and woman in China［J］.N Engl J Med，2010，352：1090-1101.

［2］ Word Heath Origination.Definition diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication：Report of a WHO Consultation［R］.Geneva：WHO，1999.

［3］ 姚向榮，張全華，呂云利，等.糖尿病性眼肌麻痹患者糖代謝和脂代謝變化的分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2011，39（2）：125-128.

［4］ Melloado-Gil JM，Aguilar-Disdado M.High glucose potentiates cytokine and streptozotocin-induced apoptosis of rat islet cells：Effect on apoptosis-related genes［J］.J Endocrinol，2004，183（1）：155-162.

［5］ Xiang GD，Sun HL，Zang LS.Changes of osteoprotegerin in before and after insulin therapy in type 1 diabetic patients［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，76：199-206.

［6］ 黎健，高丹，李蘭芳，等.NADPH氧化酶源性活性氧在糖尿病及其血管并發(fā)癥中的作用機制［J］.中國動脈硬化雜志，2009，17（7）：562-564.

［7］ 于敏，樸春麗，南征，等.2型糖尿病胰島素抵抗脂肪組織炎癥機制的中西醫(yī)研究進(jìn)展［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（1）：147-150.

［8］ Ma H，Li SY.Brownlee M，et al.Advanced glycation endproduct（AGE）accumulation and AGE receptor（RAGE）up-regulation contribute to onset of diabetic cardiomyopathy ［J］.J Cell Mol Med，2009，13（8B）：1751-1764.

［9］ 丁健，林楓，蘇珂，等.2型糖尿病患者正常糖耐量一級親屬紅細(xì)胞膜胰島素受體變化及與胰島素抵抗的相關(guān)性的相關(guān)性［J］.中國慢性病預(yù)防與控制，2007，15（1）：32-33.

［10］ 郝濤，高琳.2型糖尿病患者血漿纖維蛋白原與牙周病的關(guān)系［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2012，32（8）：1103-1105.

［11］ 王錦春.高血壓、糖尿病血液流變學(xué)指標(biāo)分析［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（16）：1929.

［12］ 張雷，孫明元，孟永霞，等.胰島素抵抗對犬血小板及紅細(xì)胞功能的影響［J］.華北國防醫(yī)藥，2006，18（1）：20-24.

［13］ 陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué)［M］.第12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：1015-1016.