劉 薔，崔建蘭，吳雁斌，劉典泉

(中北大學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院，山西太原 030051)

芐氧胺鹽酸鹽(1·HCl)是一種用途廣泛但價格昂貴的藥物中間體，主要用于有機(jī)大分子羧酸轉(zhuǎn)化成羥肟酸的反應(yīng)［1］，可避免羧酸在反應(yīng)中的復(fù)雜性。

已報(bào)道的合成1·HCl的方法主要有直接縮合法和間接縮合法［2～4］。直接縮合法是對芐醇的親電氨化，該法收率極低，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。間接縮合法，即保護(hù)氮原子并在氧上進(jìn)行芐基化反應(yīng)。目前該法可用于工業(yè)化生產(chǎn)，但合成的1·HCl純度達(dá)不到要求，而且存在原料浪費(fèi)和安全隱患等問題。因此尋找廉價的原料和更佳的工藝條件成為合成1·HCl的關(guān)鍵。

聚乙烯醇醇解液是生產(chǎn)聚乙烯醇產(chǎn)生的廢液經(jīng)共沸精餾后所得的混合溶液，工業(yè)上多將這種副產(chǎn)的醋酸甲酯混合物進(jìn)行水解制醋酸和甲醇并加以回收套用［5，6］。這種回收方法工藝路線長、能耗巨大，特別是隨著羰基化生產(chǎn)醋酸甲酯的工業(yè)化，使其成本大大降低，對醋酸甲酯仍采用水解的方法就顯得很不經(jīng)濟(jì)［7］。如果將聚乙烯醇醇解液直接用作原料投入生產(chǎn)，將產(chǎn)生很大的經(jīng)濟(jì)效益。

本文首次采用聚乙烯醇醇解液(Ⅰ)，鹽酸羥胺(2)和氯化芐(4)為原料，經(jīng)酰胺化、醚化和水解反應(yīng)合成了1·HCl(Scheme 1)，純度99.3%，總收率90.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR確證。分別采用L9(33)和L9(43)正交實(shí)驗(yàn)對酰胺化反應(yīng)和醚化反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。同時回收了甲醇。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);UV 757 CRT型紫外可見分光光度計(jì);IR-8400S型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);LC98-I型高效液相色譜儀。

Ⅰ(乙酸甲酯含量71%，甲醇含量28%)，山西三維廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)乙酰氧肟酸(3)的合成

在四口瓶中依次加入2 4.89 g(70 mmol)，蒸餾水1 mL，15 mol·L-1NaOH 溶液 4.67 mL(70 mmol)及Ⅰ.9.8 mL［2.03 mol(以Ⅰ的質(zhì)量除以乙酸甲酯和甲醇的平均分子量)，下同］，攪拌下于30℃反應(yīng)1 h。加入15 mol·L-1NaOH溶液4.67 mL(70 mmol)，于40℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，滴加 20%HCl至 pH 5，減壓蒸餾［8，9］，殘余物用乙酸乙酯萃取，蒸除溶劑得白色固體3 5.01 g，收率95.3%，純度98.1%［檢測條件:C-18反相柱(250 mm×4.6 mm)，柱溫25℃，檢測波長λ=209 nm，流動相:A=V(甲醇)∶V(25 mmol·L-1磷酸二氫鉀溶液)=1 ∶1，流速 1.0 M·min-1］，m.p.85.7 ℃ ～ 90.4 ℃;IR ν:3 205，3 160，2 805，1 647，1 456，1 082，990，753 cm-1。

同時，將減壓蒸餾所得的液體進(jìn)行分餾，從混合液中分離出甲醇溶液。

(2)芐氧胺乙酰羥胺(5)的合成

在四口瓶中依次加入3 5.25 g(70 mmol)，12 mol·L-1KOH 溶液 5.84 mL(70 mmol)，攪拌下于40℃反應(yīng)1 h;于50℃反應(yīng)1 h。減壓蒸餾至干，加入 DMF 30 mL，攪拌下滴加4 8.46 mL(73.5 mmol)，滴畢，于 90 ℃反應(yīng) 5 h。抽濾，濾餅干燥得鹽4.8 g，采用鹽實(shí)際重量除以鹽理論生成量的方法計(jì)算5的收率為92%;濾液(L)用于下步反應(yīng)

(3)1·HCl的合成

在L中加入濃鹽酸70 mL，攪拌下于60℃回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，過濾，得濾餅S1。濾液減壓蒸餾，冷卻析晶，過濾，得濾餅S2。合并S1和S2，依次用少量無水乙醇和乙酸乙酯洗滌，干燥得固體S310.75 g，收率 96.5%。將 S3加入 10%NaOH 溶液20 mL 中［10，11］(pH 9 ～10)，用干燥氯仿萃取;合并萃取液，通入干燥氯化氫氣體得白色沉淀，過濾，濾餅干燥得白色固體1·HCl 10.04 g，收率 90.2%，純度 99.3%(檢測條件［12］:檢測波長 λ =211 nm，流動相:A=1.5 ∶1.0，其余測試條件同上)，m.p.228 ℃ ～ 231 ℃;IR ν:3 405，3 004，2 794，2 658，1 983，1 600，1 509，1 446，1 400，1 172，1 008，744，680 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

采用三因素{反應(yīng)溫度(A)，反應(yīng)時間(B)和原料比(C)［n(2)∶n(Ⅰ)∶n(NaOH)］}三水平進(jìn)行L9(33)正交實(shí)驗(yàn)，考察諸因素對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 合成3的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 3

由表1可知，各因素對反應(yīng)收率影響順序是:反應(yīng)溫度＞反應(yīng)時間＞物料配比，最佳反應(yīng)條件為A2B2C2，即反應(yīng)溫度40℃，物料配比為1.00∶2.03 ∶2.00，反應(yīng)時間3 h。在此條件下進(jìn)行了三次重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，收率分別為 93.2%，95.6%和97.1%，平均收率95.3%。

表2 合成5的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果*Table 2 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 5

2.2 合成5的反應(yīng)條件優(yōu)化

采用四因素{反應(yīng)溫度(A)，反應(yīng)時間(B)，原料比(C)［n(3)∶n(4)］，溶劑DMF用量(D)}三水平進(jìn)行L9(43)正交實(shí)驗(yàn)，考察諸因素對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可知，各因素對收率影響的順序是:反應(yīng)時間＞反應(yīng)溫度＞物料配比＞溶劑用量，最佳反應(yīng)條件是A2B2C2D3，即反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間5 h，反應(yīng)物配比1.00∶1.05，溶劑用量30 mL。在此條件下進(jìn)行了三次重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，收率分別為 92.2%，94.2%和89.6%，平均收率 92.0%。

在最佳反應(yīng)條件下［反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間5 h，n(4)∶n(5)=1.00 ∶1.05，溶劑用量 30 mL］下，考察溶劑對反應(yīng)的影響［13，15］，結(jié)果見表 3。從表3可見，氯仿對反應(yīng)影響不大。因?yàn)樵摲磻?yīng)既為親核取代反應(yīng)，又為非均相反應(yīng)，應(yīng)選擇極性非質(zhì)子溶劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，而氯仿為非極性溶劑，不能有力促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。由表3還可知，以DMF為溶劑時收率最佳(94.2%)。雖然DMSO也為良好的溶劑，但是為弱氧化劑，會氧化產(chǎn)品，導(dǎo)致收率降低。THF的極性與DMF相比較小，在一定反應(yīng)時間和溫度下，促進(jìn)反應(yīng)生成5的收率較低。因此，選用DMF為溶劑，既不存在產(chǎn)品氧化的問題，又能在較短時間內(nèi)促進(jìn)反應(yīng)完全進(jìn)行。

表3 溶劑對反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of solvents on the reaction

在最佳反應(yīng)條件下［反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間5 h，溶劑DMF用量30 mL］下，考察原料比［n(4)∶n(5)］對反應(yīng)的影響［13，15］，結(jié)果見圖 1。從圖1可以看出，隨著4用量的增加，收率也有所提高，當(dāng)原料比為1.00 ∶1.05 時，收率最高(93%);進(jìn)一步增加用量，收率不再變化?？赡苁且阴Ｑ蹼克徕浺淹耆磻?yīng)的原因，再增加4的用量反而造成了原料的浪費(fèi)。最佳的原料比為1.00∶1.05。

圖1 原料比對反應(yīng)的影響*Figure 1 Effect of materials mole ratio on the reaction*反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間5 h，DMF 30 mL，其余反應(yīng)條件同1.2(2)

2.3 甲醇的回收

將1.2(1)中減壓蒸餾所得的液體進(jìn)行分餾，收集不同餾分的液體，從混合液中分離出甲醇溶液 5.5 mL，回收率 93%。

3 結(jié)論

(1)以鹽酸羥胺、PVA醇解液和氯化芐為原料，優(yōu)選出非質(zhì)子極性溶劑DMF為最佳溶劑，通過正交實(shí)驗(yàn)得出最佳工藝條件。最佳酰胺化反應(yīng)條件為:鹽酸羥胺70 mmol，n(鹽酸羥胺)∶n(PVA醇解液)∶n(氫氧化鈉)=1.00 ∶2.03 ∶2.00，反應(yīng)溫度40℃，反應(yīng)時間3 h，收率95.3%。最佳醚化反應(yīng)條件為:乙酰氧肟酸70 mmol，n(乙酰氧肟酸):n(氯化芐)=1.00 ∶1.05，反應(yīng)溫度90 ℃，反應(yīng)時間為5 h，DMF 30 mL，收率92.0%。最佳水解反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時間3 h。合成工藝中三步反應(yīng)可連續(xù)進(jìn)行，總收率90.2%，純度99.3%。同時，工藝進(jìn)行了甲醇回收實(shí)驗(yàn)，甲醇回收率93.0%。

(2)首次以PVA醇解液為原料合成芐氧胺鹽酸鹽，同時回收了甲醇，一方面解決工廠中PVA醇解液的去向問題，節(jié)省了處理醇解廢液的工藝能耗和資金;另一方面解決合成芐氧胺鹽酸鹽的原料問題，為價格昂貴的芐氧胺鹽酸鹽找到廉價的原料，變廢為寶，一舉多得，在工業(yè)領(lǐng)域中有非常樂觀的應(yīng)用前景。

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