陳儉輝，劉程彬，王 斕，桂建舟，楊 鵬

(1.遼寧石油化工大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，遼寧撫順 113001;2.沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

萘酰亞胺是以DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ為作用靶點的一類抗腫瘤先導(dǎo)化合物，近年來倍受關(guān)注［1］。其母體可以選擇性地嵌入到核酸G-C堿基對中，通過直接損傷DNA或抑制DNA合成，干預(yù)腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控機制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而實現(xiàn)抗腫瘤的作用［2～5］。另外，萘酰亞胺也是優(yōu)良的熒光團，近年來廣泛用于離子探針、光盤存取介質(zhì)等光學(xué)材料領(lǐng)域［6］。

噻唑橙是一類用于核酸檢測的短波長菁染料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，如用于DNA測序和生物大分子標(biāo)記等［6］。該類染料本身并無熒光發(fā)射性能，與DNA/RNA等靶點結(jié)合后，熒光顯著增強，其激發(fā)波長在可見光區(qū)域，可在不損傷核酸的情況下進行檢測。然而這類菁染料對核酸的識別和檢測并沒有堿基選擇性。

本文在前期［7～10］研究工作的基礎(chǔ)上，嘗試將萘酰亞胺和噻唑橙兩種母體通過共價鍵連接為一體，期待利用其各自的優(yōu)點，構(gòu)建對核酸堿基具有選擇性識別與檢測功能的生物染料(4 Chart 1)。但實驗結(jié)果卻顯示，在痕量水的存在下，N-(N'，N'-二甲基氨基乙基)-4-硝基-1，8-萘酰亞胺(1)與2，3-二甲基苯并噻唑碘化鹽(2)通過1的4-位氧原子與2的2-位碳原子相連，合成了另一個新型的萘酰亞胺衍生物——N-(N'，N'-二甲基氨基乙基)-4-［2-(2，3-二氫-2，3-二甲基苯并噻唑)氧基］-1，8-萘 酰 亞 (3，Scheme 1)，其 結(jié) 構(gòu) 經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。并對反應(yīng)機理進行了初步研究。3的光學(xué)性能和生物活性在探索中。

Scheme 1

Chart 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-7型紫外分析儀;Bruker 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo LCQ FLEET型質(zhì)譜儀。

1［10］和 2［8］按文獻方法合成;其余所用試劑和溶劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

將1 76 mg(0.24 mmol)溶于混合溶劑［氯仿(3 mL)+甲醇(5 mL)］中，攪拌下依次加入2 157 mg(0.54 mmol)和三乙胺0.15 mL，于室溫反應(yīng)至終點(TLC監(jiān)測)。減壓蒸除溶劑，殘余物依次用飽和食鹽水(2×10 mL)和蒸餾水(2×10 mL)洗滌，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(氯仿)∶V(甲醇)=9∶1］純化得淡黃色固體3 22 mg，收率 20%;1H NMR δ:1.74(s，3H)，2.22(s，6H)，2.52(t，J=6.0 Hz，2H)，3.09(s，3H)，4.15(t，J=6.0 Hz，2H)，7.15(d，J=12.0 Hz，1H)，7.37(dd，J=6.0 Hz，1H)，7.49(dd，J=6.0 Hz，1H)，7.55(d，J=6.0 Hz，1H)，7.72(d，J=6.0 Hz，1H)，7.92(dd，J=6.0 Hz，1H)，8.40(d，J=6.0 Hz，1H)，8.54(d，J=12.0 Hz，1H)，8.58(d，J=6.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.00，22.50，36.00，38.15，46.00，57.05，122.10，123.50，128.50，128.70，130.15，130.25，130.35，130.85，130.95，131.05，131.10，131.85，132.65，132.95，139.00，144.00，163.35，163.50，169.60;ESI-MS:Anal.calcd for C25H25N3O3S:447.16{［M+H］+}，found 448.15。

2 結(jié)果與討論

實驗中我們曾以未酰胺化的4-硝基-1，8-萘酐直接與2反應(yīng)，再經(jīng)酰胺化制備目標(biāo)產(chǎn)物，但收率很低。在1與2的反應(yīng)中，分別以DMF，甲醇，乙醇為溶劑，N，N-二異丙基乙胺(DIEA)為縛酸劑，但反應(yīng)均過于劇烈，致使生成的產(chǎn)物復(fù)雜，不易純化。以甲醇為反應(yīng)溶劑，三乙胺為縛酸劑，反應(yīng)則較為溫和，收率也較高，產(chǎn)物經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS分析，其結(jié)構(gòu)為3，并非4。

為此，我們首先推測該結(jié)果是由于溶劑中較高含量的水所致，因此對反應(yīng)溶劑和試劑進行進行預(yù)處理(將甲醇、乙醇經(jīng)鎂條和碘除水，將TEA和DIEA經(jīng)KOH蒸餾除水)，反應(yīng)過程密封、避光等方式進行反應(yīng)，但實驗結(jié)果卻顯示，合成的化合物仍然是3，而不是4。因此，我們推測該結(jié)果是反應(yīng)體系中痕量水的存在所致。水是弱電解質(zhì)，在堿性條件下，更加容易電離出OH-參與反應(yīng)。根據(jù)文獻［11］，我們推測了兩種可能的反應(yīng)機理:一是水中的OH-首先進攻1的4-位C原子，使硝基離去，這一過渡態(tài)再與2的2-位C原子反應(yīng)(Scheme 2)。二是水中的OH-首先進攻2的2-C原子，再與1的4-位C原子反應(yīng)(Scheme 3)。由于未能分離得到這兩個過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，該反應(yīng)可能是在水參與下原位反應(yīng)進行的，與文獻［12］報道的過程類似。當(dāng)然，這兩種過程可能是并存的，但就本實驗中的兩個中間體而言，Scheme 3機理的可能性更大。

Scheme 2

Scheme 3

［1］朱虹，丁健.萘酰亞胺類化合物作為抗腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀［J］.中國新藥雜志，2007，16:742 -747.

［2］Quaquebeke E V，Mahieu T，Dumont P，et al.2，2，2-Trichloro-N-【{2-［2-(dimethylamino)ethyl］-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo［de］isoquinolin-5-yl}carbamoyl】acetamide(UNBS3157)，a novel non-hematotoxic naphthalimide derivative with potent antitumor activity［J］.J Med Chem，2007，50:4122 -4134.

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［6］張象涵.短波長菁染料的合成、性質(zhì)及其在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用研究［D］.西安:西北大學(xué)，2010.

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［10］楊鵬.新型雜環(huán)并萘酰亞胺化合物的設(shè)計合成及生物活性研究［D］.大連:大連理工大學(xué)，2007.

［11］Jone L A，Joyner C T，Kim H K，et al.Acenaphthene I.The preparation of derivatives of 4，5-diamino naphthalic anhydride［J］.Canadian Journal of Chemistry，1970，48:3132 -3135.

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