周 全，董 琳

(四川大學華西藥學院，四川 成都 610041)

C-N鍵的直接不對稱合成一直吸引著眾多研究者的關注［1］，以偶氮二羧酸酯為氮源與醛或酮進行加成就是直接有效的合成方法之一［2］。近年來，亞胺作為親電試劑在不對稱合成中得到了廣泛應用［3］，而在亞胺N上連有強拉電子的磺酰基團時，亞胺α-位碳氫的酸性大大增強。2008年，Kobayashi通過DBU催化，第一次實現(xiàn)了高選擇性的磺酰亞胺直接Michael加成［4］。隨后便出現(xiàn)了更多的磺酰亞胺α-位加成研究，通常都使用金屬催化或者是有機小分子催化［5］。2011年，本研究小組［6］報道了活化的不飽和醛與N-磺酰亞胺的Michael加成，在溫和條件下就能取得很好的產率和立體選擇性。目前，關于N-環(huán)狀磺酰亞胺α-位的不對稱胺化反應尚未見報道。

Chart 1

Scheme 1

本文在前期工作［6］的基礎上，首次報道了方酰胺催化環(huán)狀磺酰亞胺α-位的不對稱胺化反應。即以N-環(huán)狀磺酰亞胺(1a～1i或2)與偶氮二羧酸酯(3或6)為原料，在方酰胺(Cat 1～Cat 7，Chart 1)催化下經Michael加成反應構建C-N鍵，合成了一系列新型糖精衍生物(4a～4i，5，7a，7c 和7h);1-(1，1-二氧代苯并異噻唑-3-基)-1-肼二甲酸二芐酯丁烷(4c)經還原、關環(huán)反應得含尿素結構的并環(huán)衍生物 1-丙基-5，5-二氧代-1，9b-二氫苯并異噻唑-［d］咪唑［1，5-b］3(2H)酮(9，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS 表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Perkin Elmer Model 341型旋光儀;Varian IONVA2 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Bruker-Apex-2 型質譜儀。

1［7］，2［7］，3［8］和 6［8］按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4a～4h，5，7a和7c的合成通法

在反應瓶中依次加入1(0.1 mmol)，3(0.12 mmol)，10 mol%奎寧方酸胺(Cat 5)，4? MS 30 mg和 DCE 0.6 mL，攪拌下于 -30℃反應24 h(TLC監(jiān)測)。濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1］純化得4a～4h。

用類似方法合成5(-10℃，30 h)，7a(-10℃)和7c(28 h)。

(2)4i，7c'和7h的合成通法

在反應瓶中依次加入1i(0.1 mmol)，3(0.12 mmol)，10 mol%Cat 6和甲苯0.6 mL，于 -10 ℃反應22 h(TLC監(jiān)測)。濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)純化得4i。

按類似方法合成7c'(30 h)和7h(23 h)。

(3)1-(1，1-二氧代苯并二氫異噻唑-3-基)-1-肼二甲酸二芐酯丁烷(8)的合成

在反應瓶中依次加入4c 10 mg(20 mmol)和二氯甲烷10 mL，攪拌使其溶解;冰浴下分批加入NaBH(OAc)333 mg(160 mmol)，于室溫反應30 min。加水淬滅反應，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得黃色油狀液體8，產率91%，94%e.e.，d/r=4/1。

(4)9的合成

在反應瓶中依次加入8 7.2 g(18 mmol)和甲醇5 mL，攪拌使其溶解;加入Raney Ni 0.06 mg(5 mol%)，在0.75 MPa氫壓下于50℃反應過夜。過濾除去Raney Ni，濾液旋蒸脫溶后用氯仿(5 mL)溶解，加入三光氣2.4 mg(8 mmol)和催化量的N，N-二異丙胺(DIPEA)，于室溫反應 0.5 h。減壓濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=4∶1)純化得白色固體 9 3.7 mg，產率 68%，94%e.e.，二維NOE分析結果顯示兩個手性碳處于trans構型，［α］20D+32.00 °(c3.00，CHCl3);1H NMR δ:7.82(d，J=8.0 Hz，1H)，7.70(t，J=7.6 Hz，1H)，7.61(t，J=7.6 Hz，1H)，7.39(d，J=7.6 Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.09(d，J=4.0 Hz，1H)，3.88(dd，J=6.4 Hz，10.8 Hz，1H)，1.85(dd，J=7.2 Hz，15.6 Hz，2H)，1.60 ～1.50(m，2H)，1.06(t，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:155.2，137.7，136.0，134.0，130.4，123.4，121.9，63.5，56.9，38.5，18.6，13.8;ESI-HRMSm/z:Calcd for C31H35N3O6SNa{［M+Na］+}289.062 3，found 289.062 4。

2 結果與討論

2.1 反應條件篩選

以合成4a為模板反應，對反應條件進行篩選，考察催化劑、溶劑、反應溫度及底物結構對不對稱胺化反應的影響，結果見表1。

(1)催化劑

首先我們嘗試了環(huán)己二胺類型的叔胺氫鍵催化劑(Cat 1)和奎寧(Cat 2)，反應幾乎沒有對映選擇性(Entry 1～Entry 2)。隨后選擇奎寧磺酰胺(Cat 3)，奎寧硫脲(Cat 4)和奎寧方酰胺(Cat 5)為催化劑，Cat 4和Cat 5分別獲得38%和37%的對映選擇性(Entry 4～Entry 5)。隨后對奎寧方酰胺催化劑進行結構修飾，發(fā)現(xiàn)當使用奎寧方酸胺(Cat 6)為催化劑，能達到92%收率和64%的對映選擇性(Entry 6)。同時還發(fā)現(xiàn)催化劑Cat 7能取得非常好的反向控制(Entry 7)，于是我們對Cat 7進行進一步研究。

(2)溶劑、反應溫度和反應時間

以Cat 6為催化劑，其余反應條件同1.2(1)，考察溶劑(Entry 8～Entry 10)、反應溫度(Entry 10～Entry 13)和反應時間(Entry 12～Entry 13)對反應的影響，結果見表1。由表1可見，室溫反應手性控制不佳;DMF為溶劑時反應沒有選擇性(Entry 9);實驗發(fā)現(xiàn)該反應對溫度敏感，溫度降低至-30℃時雖然延長了反應時間(24 h)，卻能提高對映選擇性(94%，Entry 13)。4? MS的加入也能提高選擇性。因此確定以Cat 6為催化劑時，最佳反應條件為:二氯甲烷為溶劑，4? MS為添加劑，于-30℃反應24 h。

以Cat 7為催化劑，其余反應條件同1.2(2)，考察溶劑、反應溫度和反應時間對反應的影響，結果見表1。由表1可見，以THF為溶劑時只能獲得較低的e.e.值。溶劑的改變未見對映選擇性提高，而降溫有助于提高對映選擇性值。最終確定以Cat 7為催化劑時，最佳反應條件為:甲苯為溶劑，于-10℃反應22 h。

表1 反應條件篩選*Table 1 Optimization of the reaction conditions

2.2 底物拓展

反應條件同1.2(1)，對反應底物進行拓展，結果見表2。由表2可見，各種磺酰亞胺底物都能獲得較高收率和e.e.值(4a～4h，5)。當使用偶氮二羧酸二芐酯作為氮源反應時，升高溫度對反應的選擇性無明顯影響(4i，7c)。

表2 4～7的實驗結果Table 2 Experimental results of 4～7

續(xù)表2

3 結論

本文實現(xiàn)了氫鍵催化的N-環(huán)狀磺酰亞胺 α-位的不對稱胺化，在溫和的反應條件下取得了較高收率(97%)和對映選擇性(94%e.e.)。并以4c經還原和關環(huán)反應合成了含尿素結構的并環(huán)衍生物9，其結構中包含1，3-二胺骨架，在天然產物與藥理活性結構中廣泛存在，展示了該反應在有機合成中的應用前景。環(huán)狀磺酰亞胺的α-位是很好的親核位點，在其他反應中會有更廣泛的應用，后續(xù)的研究仍在進行中。

表3 底物的拓展Table 3 Substrate scope of Michael addition

表4 4～7的NMR數(shù)據Table 4 NMR data of 4～7

［1］Li-Wen Xu，Chun-Gu Xia.A catalytic enantioselective Aza-Michael reaction:Novel protocols for asymmetric synthesis of β-amino carbonyl compounds［J］.Eur J Org Chem，2005:633-639.

［2］Andrea Nuzzi，Alessandro Dondoni.General synthesis of C-glycosyl amino acids via proline-catalyzed direct electrophilic α-amination of C-glycosylalkyl aldehydes［J］.Org Lett，2008，10:4485 -4488.

［3］Zhigang Yang，Xiaoming Feng.Asymmetric α-amination of 4-substituted pyrazolones catalyzed by a chiral Gd(OTf)3/N，N'-dioxide complex:highly enantioselective synthesis of 4-amino-5-pyrazolone derivatives［J］.Org Lett，2011，13:596 -599.

［4］Cong-Bin Ji，Jian Zhou.Direct amination of α-substituted nitroacetates using di-tert-butyl azodicarboxylate catalyzed by Hatakeyama’s catalyst β-ICD［J］.Org Biomol Chem，2012，10:1158 -1161.

［5］Shu Kobayashi，Haruro Ishitani.Catalytic enantioselective addition to imines［J］.Chem Rev，1999，99:1069-1094.

［6］Ryosuke Matsubara，Shu Kobayashi.Sulfonylimidates as nucleophiles in catalytic addition reactions［J］.J Am Chem Soc，2008，130:1804 -1805.

［7］Hur Van Nguyen，Shu Kobayashi.Addition reactions of sulfonylimidates with imines catalyzed by alkaline earth metals［J］.Angew Chem Int Ed，2009，48:5927-5929.

［8］James C.Lanter，Zhihua Sui.Asymmetric Aza-Mannich reactions of sulfinimines:Scope and application to the total synthesis of a bromopyrrole alkaloid［J］.Org Lett，2005，7:5905 -5907.

［9］Xiao-Feng Xiong，Ying-Chun Chen.Direct asymmetric Michael addition of cyclicN-sulfonylimines to α，β-unsaturated aldehydes［J］.Chem Eur J，2011，17:2358-2360.

［10］You-Qing Wang，Yong-Gui Zhou.Enantioselective synthesis of cyclic sulfamidates via Pd-catalyzed hydrogenation ［J］.OrgLett，2008，10(10):2071-2074.

［11］Sang Eun Park，Choong Eui Song.Enantioselective alcoholysis of meso-glutaric anhydrides catalyzed by cinchona-based sulfonamide catalysts［J］.Adv Syn Cat，2010，352(13):2211 -2217 .

［12］Wenjun Li，Jinxing Ye.Catalytic asymmetric Michael addition with curcumin derivative［J］.Org Biomol Chem，2011，9:2505 -2511.

［13］Ji Woong Lee，Choong Eui Song.Self-associationfree dimeric cinchona alkaloid organocatalysts:Unprecedented catalytic activity enantioselectivity and catalyst recyclability in dynamic kinetic resolution of racemic azlactones［J］.Chem Comm，2009，46:7224-7226.