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(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100730; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，大連 116011)

綜述

侵襲性垂體腺瘤與免疫相關(guān)分子的研究進展

位振清1,2，代從新1，蔡鋒1，楊亞坤1，焦永輝1，王任直1

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100730; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，大連 116011)

侵襲性垂體腺瘤的診斷和治療一直是神經(jīng)外科的一個難題。近年來研究發(fā)現(xiàn)侵襲性垂體腺瘤與一些免疫相關(guān)分子關(guān)系密切。 CD105對于侵襲性垂體腺瘤的侵襲性生長和豐富血供有很好標記作用； CD147在侵襲性垂體腺瘤中的表達明顯升高,可以作為腫瘤侵襲性的一項指標；CD31在復(fù)發(fā)性垂體腺瘤中的表達強度明顯升高, 對侵襲性垂體腺瘤的預(yù)后評估及治療方案的選擇有重要指導(dǎo)意義； CD44s與血CD44V6濃度值與侵襲性垂體腺瘤密切相關(guān)。IL-17及其受體、IL-4Rα、IL-13Rα1、IL-2Rγ、IL-1Rα、IL-6、IL-2及趨化因子受體CXCR4都與垂體腺瘤侵襲性關(guān)系密切。這些免疫相關(guān)分子為侵襲性垂體腺瘤的診斷和治療提供了更廣闊的前景。

侵襲性垂體腺瘤；診斷；治療；免疫相關(guān)分子

垂體腺瘤是顱內(nèi)常見腫瘤之一，發(fā)病率僅次于腦膜瘤和腦膠質(zhì)瘤。垂體腺瘤本身為良性腫瘤，但臨床統(tǒng)計卻發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率。Jefferson于1940年提出了侵襲性垂體腺瘤的概念，認為侵襲性生長是腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。侵襲性垂體腺瘤占垂體腺瘤的6%～24%，侵襲性垂體腺瘤細胞通常侵襲到周圍結(jié)構(gòu)，包括硬膜、骨質(zhì)、海綿竇、鞍上、鞍旁、腦組織等，很多學(xué)者將其歸于非侵襲性垂體腺瘤和垂體癌之間的過渡類型，三者在組織學(xué)上不能完全分開，只是生物學(xué)行為上不同，因其侵襲性生長，手術(shù)難全切，術(shù)后復(fù)發(fā)率高等臨床特點,其治療一直是神經(jīng)外科的一個難題[1]。目前侵襲性垂體腺瘤的診斷還主要依賴術(shù)前影像學(xué)、術(shù)中所見(包括顯微鏡和內(nèi)鏡下)及術(shù)后組織病理學(xué)檢查[2]。因三者所采用的標準不同，又有一定的主觀因素，所以診斷差異性很大。例如手術(shù)學(xué)標準的特異性很高,只適用于垂體大腺瘤和巨腺瘤,而對局限于鞍內(nèi)的侵襲性垂體腺瘤會漏診，由于各個標準的不足,部分研究者開始試圖從腫瘤本身進行研究,而不是單純依據(jù)腫瘤的外在表現(xiàn)和一些間接的征象。分子生物學(xué)的進展更為這個研究方向提供了非常有用的工具，學(xué)者們開始尋找垂體腺瘤侵襲性診斷的分子標記物，力求能夠早期診斷、判斷預(yù)后和靶向治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)侵襲性垂體瘤與免疫相關(guān)的分子關(guān)系密切，如CD系列分子、IL-17及其受體、趨化因子受體CXCR4等，為侵襲性垂體瘤的診斷和治療提供了廣闊的前景，使人們對侵襲性垂體腺瘤的分子發(fā)生機制有了進一步的認識,本文就其與免疫相關(guān)分子的關(guān)系作一綜述。

1 CD (cluster of differentiation)系列分子

1.1 CD105

自1985年被發(fā)現(xiàn)以來,其高度特異標記新生血管的特性受到了廣泛關(guān)注。它不與大血管內(nèi)皮細胞反應(yīng),而與腫瘤組織新生血管反應(yīng)強烈。CD105僅在處于增殖狀態(tài)的腫瘤組織血管內(nèi)皮細胞(即新生的血管內(nèi)皮細胞)上表達,在正常組織的血管上無表達,且多表達于腫瘤邊緣。有研究表明，與CD34相比,CD105標記的MVD(微血管密度)明顯小于CD34標記的MVD[3]。CD105定位于腫瘤邊緣小的內(nèi)皮血管, 未發(fā)現(xiàn)有厚壁大管腔血管著色。有研究顯示CD34標記的腫瘤內(nèi)MVD在侵襲性垂體腺瘤中明顯高于非侵襲性垂體腺瘤[4]。與傳統(tǒng)內(nèi)皮標記物相比，CD105是一種特異性更高的新生血管內(nèi)皮標記物，對于侵襲性垂體腺瘤的侵襲性生長和豐富血供有很好指示標記作用。

1.2 CD147

是一種高度糖基化的、廣泛表達于造血及非造血細胞系，分子量為50～60 kD的跨膜糖蛋白，屬免疫球蛋白超家庭(IGSF)成員。CD147在體內(nèi)分布非常廣泛，使之能參與體內(nèi)多種生理過程并具有多種不同的生理功能。CD147在腫瘤細胞擴散轉(zhuǎn)移中的作用可概括為以下幾點：(1)參與細胞與細胞的粘附，通過腫瘤微環(huán)境中MMPs(基質(zhì)金屬蛋白酶)含量及活性的改變，破壞天然組織機械屏障，利于癌細胞浸潤、轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管生成；(2)參與細胞與基質(zhì)的粘附，通過與α3β1、α6β1形成復(fù)合體，和基質(zhì)蛋白相互作用，降解基質(zhì)成份，促進癌細胞的擴散轉(zhuǎn)移；(3)通過CD147胞內(nèi)羧基端結(jié)構(gòu)的改變，影響細胞內(nèi)骨架蛋白Catenin、F-actin的聚集和解聚，參與細胞的運動和偽足的形成。其發(fā)揮作用的主要途徑是通過刺激腫瘤細胞和基質(zhì)細胞分泌和活化MMPs。CD147在多種腫瘤細胞中表達增強，在部分腫瘤中隨著腫瘤惡性程度的增高，CD147表達也隨之增多，且與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)。有研究采用免疫組織化學(xué)方法對CD147的表達進行了分析，結(jié)果顯示:侵襲性垂體腺瘤組中CD147的表達明顯高于非侵襲性組，說明其高表達與腫瘤的侵襲性關(guān)系密切，可以作為腫瘤侵襲性的一項指標[5]。

1.3 CD31

屬免疫球蛋白超家族成員, 與血管形成關(guān)系密切,可作為內(nèi)皮細胞特異的標記物, 對腫瘤的微血管進行計數(shù)。有研究表明CD31在復(fù)發(fā)性垂體腺瘤中的表達強度明顯升高, 提示CD31的檢測可能作為病理診斷標志之一, 對垂體腺瘤的評估預(yù)后及選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨敢灿兄笇?dǎo)意義[6]。

1.4 CD44

作為粘附分子家族中的一員, 介導(dǎo)細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)間的粘附, 是細胞外基質(zhì)成分透明質(zhì)酸鹽的主要受體。CD44與ADAM10關(guān)系密切，ADAM10是ADAMs家族成員，可能通過裂解L1和CD44 黏附分子，增強細胞遷移能力，實現(xiàn)腫瘤細胞的侵襲性[7]。根據(jù)CD44蛋白外顯子表達方式的不同分為標準型CD44(CD44s) 和變異型CD44(CD44v)兩種類型[8], 有研究表明CD44s在侵襲性和非侵襲性垂體腺瘤中的表達具有顯著性差異(P<0.05),說明CD44s與垂體腺瘤的侵襲性生長行為有關(guān)[9]。腫瘤周圍的細胞外基質(zhì)中主要是由粘多糖透明質(zhì)酸構(gòu)成，在此微環(huán)境中相互作用產(chǎn)生的各種信號對腫瘤的侵襲生長以及轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。CD44V能結(jié)合更多的細胞外基質(zhì)分子，與透明質(zhì)酸的結(jié)合能力高于CD44s，已經(jīng)證實CD44V4-V7和CD44V6-V9在一些腫瘤，尤其是惡性腫瘤的粘附、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[10]。有學(xué)者用ELISA法測量了68例侵襲性、100例非侵襲垂體瘤的外周血中可溶性CD44V6的濃度，發(fā)現(xiàn)侵襲性組的血CD44V6濃度值明顯低于非侵襲性組，非侵襲性組明顯低于健康對照組；而且微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤中CD44V6濃度值有明顯差異，隨著腫瘤大小的增長，血CD44V6濃度值下降，在侵襲性垂體腺瘤中差異更明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明了血CD44V6濃度值與垂體腺瘤的大小、侵襲性密切相關(guān)，可為侵襲性垂體大腺瘤、巨大腺瘤的早期診斷治療及預(yù)后提供指導(dǎo)[11]。

2 IL及其受體

2.1 IL-17

主要由一種新型的CD+效應(yīng)T細胞-Thl7細胞亞群特異性產(chǎn)生，是一種前炎性細胞因子[12]。目前研究顯示，IL-17其有強大的招募中性粒細胞及促進多種細胞因子釋放的作用，被認為參與了機體多種炎性疾病的發(fā)生,并且促進成纖維細胞增殖。有研究結(jié)果顯示，IL-17在垂體腺瘤細胞中僅有散在表達,而主要表達于間質(zhì)中的炎癥細胞膜及胞漿內(nèi),這與眾多學(xué)者報道IL-17可參與機體內(nèi)炎癥反應(yīng)相吻合。腺垂體作為人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官，其異常增生常常伴有間質(zhì)炎癥細胞的浸潤，尤其是侵襲性垂體腺瘤，往往伴有腫瘤實質(zhì)的出血、壞死，炎癥細胞明顯增多。通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，侵襲性垂體腺瘤中表達IL-17的炎癥細胞比非侵襲性垂體腺瘤明顯增多，提示垂體腺瘤侵襲與否可能與IL-17相關(guān)，但IL-I7是否對垂體腺瘤細胞起作用，還有待進一步探討。

國內(nèi)外已有不少關(guān)于IL-17可促進各種腫瘤細胞增殖及侵襲生長的報道，Numasak等[13]發(fā)現(xiàn)lL-17可以促進小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，可能與lL-17使成纖維細胞和腫瘤細胞分泌促血管生成因子增加,刺激血管內(nèi)皮細胞遷移和成束，最終促進腫瘤血管生成有關(guān)。后來他們進一步證實非小細胞肺癌小鼠模型體內(nèi)IL-17表達明顯高于對照組，且IL-17增加腫瘤血管的生成活性及通過促進C2X2C家族趨化因子受體2(C2X2C chemokine receptor2，CXCR-2)依賴的血管生成使非小細胞肺癌在體內(nèi)生長。Numasaki等研究發(fā)現(xiàn)IL-17可促進血管內(nèi)皮細胞遷移，顯著上調(diào)成纖維細胞或腫瘤細胞生成的前血管生成因子表達，具有促進腫瘤血管生成的作用。體內(nèi)實驗也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染IL-17的腫瘤較對照組血管密度明顯增加。有研究顯示，在垂體腺瘤組織中，IL-17主要表達于垂體腺瘤組織中的炎癥細胞的細胞質(zhì)內(nèi)及包膜上，只有散在的腫瘤細胞上有IL-17的表達。有研究顯示IL-17在侵襲性垂體腺瘤中的強陽性及總陽性表達率明顯高于非侵襲性垂體腺瘤，說明IL-17在垂體腺瘤侵襲性中發(fā)揮了作用[14]。

IL-17的受體在迄今為止所有研究的組織(包括垂體組織)中都有表達。IL-17通過與IL-17R結(jié)合起作用。Maria等[15]在對3株侵襲性不同的骨肉瘤細胞系HOS，MG63，U-2OS研究中發(fā)現(xiàn)，侵襲性最強的U-2OS細胞株大量的表達IL-17R，表達率明顯增高，其分泌大量VEGF，并且對IL-17親和力最強，他們認為IL-17R代表了腫瘤的侵襲性，其可作為侵襲轉(zhuǎn)移的一項指標。

垂體腺瘤細胞可表達IL-17R，主要表達于垂體腺瘤組織瘤細胞包膜上，這提示IL-17是通過與IL-17R相結(jié)合而起作用的。IL-17R在侵襲性垂體腺瘤中的強陽性及總陽性表達率明顯高于非侵襲性垂體腺瘤，同樣可以說明IL-17R在垂體腺瘤中瘤細胞上是廣泛存在的。有學(xué)者做RT-PCR研究結(jié)果顯示：侵襲性垂體腺瘤與非侵襲性垂體腺瘤相比，IL-17mRNA、IL-17RmRNA的平均表達水平顯著升高,且IL-17mRNA、IL-17RmRNA高表達多同時出現(xiàn)，說明IL-17、IL-17R兩者之間密切相關(guān)，IL-17通過與瘤細胞表面的IL-17R結(jié)合起作用，增加細胞系侵襲性。兩者在促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中可能發(fā)揮了協(xié)同作用，共同促進垂體腺瘤侵襲性生長。因此認為，IL-17可作為腫瘤侵襲性的一項指標。IL-17通過作用于垂體腺瘤細胞膜表面的受體，從而激活細胞內(nèi)的下游通路，調(diào)節(jié)細胞的生長、代謝、增殖以及向周圍組織的侵襲性[14]。IL-17具體通過何種通路影響細胞的侵襲性，還有待于進一步研究。

2.2 IL-4Rα、IL-13Rα1、IL-2Rγ

有研究者取侵襲性垂體瘤標本，做RTPCR及免疫組化，發(fā)現(xiàn)IL-4Rα、IL-13Rα1、IL-2Rγ復(fù)合體的3個亞單位過表達，而在非侵襲垂體瘤及正常垂體中表達很低，具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此對于不能全切的或者復(fù)發(fā)的侵襲性垂體瘤，這些受體可作為免疫靶向治療的靶點，這同時說明了他們與侵襲性緊密相關(guān)[16]。

2.3 IL-1Rα、IL-6及IL-2

Borg等[17]用ELISA法測量了垂體細胞系HP75和垂體瘤中IL-1Rα、IL-6及VEGF的表達情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小、侵襲性和VEGF水平與IL-1Rα、IL-6成正相關(guān)，給予外源性IL-1Rα，可增高VEGF水平。有學(xué)者用流式細胞儀、MTT色譜法和3H-TDR摻入法監(jiān)測垂體腺瘤的增殖性，用放射免疫檢測法觀察了IL-2對PKC的水平及CAMP/CGMP通路的影響,表明IL-2通過PKC和CAMP/CGMP通路促進垂體腺瘤的增殖和侵襲性生長[18]。

3 趨化因子受體CXCR4

CXCR4作為HIV入侵機體的協(xié)同受體,1996年由Yu feng等首先克隆出來,對于SDF1 /CXCR4 信號系統(tǒng)的研究主要集中在免疫系統(tǒng), 研究表明它在造血干細胞歸巢、淋巴細胞遷移和HIV感染等方面發(fā)揮著重要作用。腫瘤細胞可以局限性地表達一些趨化因子和趨化因子受體如IL8、MCP1、CXCR4和CCR7 等,為趨化因子及其受體參與腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移提供了直接或間接的證據(jù)[19-21]。近年來，趨化因子受體CXCR4 及其配體SDF1相互作用形成的反應(yīng)軸SDF1/CXCR4 在腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移中的作用越來越受到人們的關(guān)注, 并由此推斷認為一些不同的腫瘤細胞亦可能通過SDF1/CXCR4 途徑介導(dǎo)它們的增殖、侵襲性生長和轉(zhuǎn)移[22]。Tecimer等[23]研究發(fā)現(xiàn)CXCR2 在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及腫瘤中均有表達,并認為其與內(nèi)分泌功能和腫瘤形成有一定關(guān)系。侵襲性垂體腺瘤與一般垂體腺瘤相比,其特點有:(1)以年輕患者多見,但也有報道認為其與年齡無明顯相關(guān)性。(2)常累及顱神經(jīng),侵蝕鄰近硬膜并包繞頸內(nèi)動脈,腫瘤卒中的發(fā)生率高。(3)臨床癥狀進展快,尤其是視力視野改變往往迅速而且嚴重,這與腫瘤增長迅速有關(guān)。(4)手術(shù)全切除困難,術(shù)后需要結(jié)合放療和藥物治療;術(shù)后復(fù)發(fā)率高,復(fù)發(fā)時間相對較短。許多研究表明,術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤的侵襲性行為顯著相關(guān)。(5)影像學(xué)檢查多見骨質(zhì)破壞。對于其發(fā)病機制尚未有明確的定論。鑒于其與惡性腫瘤有許多相似的特性,對其發(fā)病機制及治療方面的研究也多借鑒惡性腫瘤相類似的方法。有學(xué)者用免疫組化的方法探討CXCR4在垂體腺瘤中的表達及其與侵襲性之間的關(guān)系,結(jié)果顯示: (1)侵襲性垂體腺瘤組的CXCR4表達較非侵襲性垂體腺瘤組有顯著的增高(P<0.01)；(2)非侵襲性垂體腺瘤CXCR4的表達較正常垂體組織也有明顯增高(P<0.05)；CXCR4的表達與垂體腺瘤的組織類型無明顯差異。這些結(jié)果顯示, CXCR4表達與垂體腺瘤侵襲性關(guān)系密切,提示SDF1α/CXCR4 的相互作用與腫瘤細胞增殖、侵襲等有關(guān),這可能是CXCR4/SDF1α的相互作用激發(fā)了細胞內(nèi)信號傳導(dǎo),導(dǎo)致下游效應(yīng)分子的聚集,使細胞內(nèi)骨架蛋白重排,從而誘導(dǎo)了細胞的趨化遷移,并進而形成了腫瘤侵襲的特性[24],有誘導(dǎo)血管生成的作用,這可能也與垂體腺瘤的侵襲性有關(guān),也提示了CXCR4可能是侵襲性垂體腺瘤發(fā)病機制的一個重要原因[25]。由于垂體腺瘤細胞的原代分離、培養(yǎng)十分困難,對于CXCR4與侵襲性垂體腺瘤的關(guān)系及其作用機制還有待進一步研究。Lee等[26]做了一些這方面的研究，發(fā)現(xiàn)CXCR4的激活突變不是垂體生長激素腺瘤和無功能腺瘤的發(fā)病機制。

Kim等[27]發(fā)現(xiàn)CXCR4和配體SD1結(jié)合后對垂體生長激素分泌和腫瘤細胞增殖有重要的促進作用。一個合成的CXCR4拮抗劑，環(huán)狀五肽d-Arg3Fc131,能抑制生長激素分泌和腫瘤細胞增殖，這說明CXCR4或許是治療垂體腺瘤肢端肥大的一個靶點，d-Arg3Fc131可能對肢端肥大癥有治療作用。Yoshida等[28]研究發(fā)現(xiàn)在乏氧條件下，CXCR4上調(diào)，其表達與腫瘤的侵襲性、Knosp分級正相關(guān)，在侵襲性巨大腺瘤和生長激素腺瘤中表達很高。AM3100能抑制CXCR4的表達，有希望成為侵襲性巨大腺瘤和生長激素腺瘤的分子靶向藥物。

4 腫瘤壞死因子(TNF-α)

TNF-α是介導(dǎo)腫瘤出血的關(guān)鍵的細胞因子。有研究表明TNF -α是垂體腺瘤出血轉(zhuǎn)化的重要調(diào)節(jié)因子。在研究中發(fā)現(xiàn)，垂體瘤出血組中蛋白和RNA水平TNF-α、VEGF和MMP-9明顯高于非出血組，TNF-α能加強VEGF和MMP-9的表達，從而促進血管生成，增加血管通透性、出血傾向和出血轉(zhuǎn)化?？傊?，TNF-α通過上調(diào)VEGF和MMP-9的表達在垂體腺瘤卒中中起了重要作用[29]。侵襲性垂體腺瘤大多伴有出血、囊變和壞死，那么TNF-α是否與侵襲性有密切關(guān)系，目前尚無報道，還需進一步研究。

綜上所述，這些免疫相關(guān)分子與侵襲性垂體腺瘤關(guān)系密切，雖然具體的發(fā)生機制和傳導(dǎo)通路仍不清楚，但為我們提供了研究方向，將有助于找到潛在的關(guān)鍵靶點，并進一步指導(dǎo)侵襲性垂體腺瘤的臨床診斷、治療和預(yù)后。

[1] 任祖淵．侵襲性垂體腺瘤的研究現(xiàn)狀及展望[J]．中華神經(jīng)外科雜志，2000，16：112-115．

[2] 魏俊吉，張波，王任直．侵襲性垂體腺瘤發(fā)病機制及診斷標準研究進展[J]．微侵襲神經(jīng)外科雜志，2005，10(10)：478-480．

[3] Wang T, Niu GM, Tang Q. Expression and the significance of CD105 in human pituitary tumors[J]. Chin J Prac Nerv Dis,2007, 10 (3):97-98.

[4] Li JZ, Huo G, Zheng LP, et al. The study on expression matrix metalloproteinase 9, HPA and CD 34 in invasive pituitary adenomas[J]. Chin J Nerv Ment Dis,2007,33(7):404-407.

[5] Huo G, Tian JK, Tang WY, et al. The study on expression and relationship between matrix metalloproteinase and CD 147 in invasive pituitary adenomas[J]. Chin J Nerv Ment Dis, 2005, 31(3):168-172.

[6] Wang JZ,Fu RF, Song L, et al. Study on the expression and its significance of CD3 1 in human pituitary adenomas[J].Henan J Prac Nerv Dis,2001,14 (5):425.

[7] Pan Y, Han C, Wang C, et al. ADAM10 promotes pituitary adenoma cell migration by regulating cleavage of CD44 and L1[J].J Mol Endocrinol,2012, 49(1):21-33.

[8] 李通,幸兵,任祖淵.侵襲性垂體腺瘤血管增殖相關(guān)因子研究進展[J]. 國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2009,36(1):37-40.

[9] Duan B, Zhao HY, Li XJ, et al. Expression and relationship between CD44 and Ki67 in invasive pituitary adenoma[J]. Pre Treat Tumor Res, 2006,33(7):490-492.

[10] Suniti Misra, Paraskevi Heldin, Vincent C Hascall, et al. HA/CD44 interactions as potential targets for cancer therapy[J]. FEBS J,2011,278(9): 1429-1443.

[11] Kong YG, Su CB, Ren ZY,et al. Measurement of soluble CD44v6 in peripheral blood as assistant diagnosis of invasive pituitary adenomas[J]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2003, 25(6):698-701.

[12] Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,et al.Interleukin l7 producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J]．Nat Immunol，2005，6(1I)：1069-1070．

[13] Numasaki M,Fukushi J，Ono M，et al．Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth[J]．Blood，2003，101(7)：2620-2627．

[14] 邱錄斌，何東升，廖創(chuàng)新，等.白細胞介素-17及其受體在垂體瘤中的表達及臨床意義[J].中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版), 2011,32(2):219-225.

[15] Maria CH，Luca C，Andrea F．Possible prognostic role of IL-17R in osteosarcoma[J]．Cancer Res Clin Oncol,2007,133(12):1017-1021．

[16] Chen L, Liu Y, Hou Y, et al. Expression and structure of interleukin 4 receptor (IL-4R) complex in human invasive pituitary adenomas[J]. Neurosci Lett, 2007,417(1):30-35.

[17] Borg SA, Kerry KE, Royds JA,et al. Correlation of VEGF production with IL1 alpha and IL6 secretion by human pituitary adenoma cells[J]. Eur J Endocrinol,2005,152(2):293-300.

[18] Zou ZY, Yuan CL, Huang H, et al. Influence of IL-2 on proliferation of cultured human pituitary adenoma cells and its mechanism[J]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi,2005,21(6):778-781.

[19] Ohta M, Kitadai Y, Tanaka S, et al. Monocyte chemo attractant protein1 expression correlates with macrophage infiltration and tumor vascularity in human esophageal squamous cell carcinomas[J]. Int J Cancer, 2002, 102(3): 220-224.

[20] Muller A, Homey B, Soto H, et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancermetastasis[J].Nature,2001,410 (6824):50-56.

[21] Liotta LA. An attractive force in metastasis [J].Nature,2001,410(6824):24-25.

[22] Murphy PM. Chemokines and the molecular basis of cancer metastasis[J]. N Engl J Med, 2001, 345(11):833-835.

[23] Tecimer T, Dlott J, Chuntharapai A, et al. Expression of the chemokine receptor CXCR2 in normal and neoplastic neuroendocrine cells[J]. Arch Pathol LabMed, 2000, 124(4):520-525.

[24] 黃紹崧, 楊輝, 卞修武,等. 趨化因子受體CXCR4的表達與垂體腺瘤侵襲性關(guān)系的初步研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報, 2005,27(20):2063-2066.

[25] 李朝霞,蔣開源.垂體腺瘤中CXCR4、VEGF的表達及其與侵襲性之間的關(guān)系[J].廣西醫(yī)學(xué),2010,32(4):408-412.

[26] Lee YH, Noh TW, Lee MK, et al. Absence of activating mutations of CXCR4 in pituitary tumours[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2010,2(2):209-213.

[27] Kim JM, Lee YH, Ku CR, et al. The cyclic pentapeptide d-Arg3FC131, a CXCR4 antagonist, induces apoptosis of somatotrope tumor and inhibits tumor growth in nude mice[J]. Endocrinology, 2011,152(2):536-544.

[28] Yoshida D, Koketshu K, Nomura R,et al. The CXCR4 antagonist AMD3100 suppresses hypoxia-mediated growth hormone production in GH3 ratpituitary adenoma cells[J]. J Neurooncol,2010,100(1):51-64.

[29] Xiao Z, Liu Q, Mao F,et al. TNF-α-Induced VEGF and MMP-9 Expression Promotes Hemorrhagic Transformation in Pituitary Adenomas[J]. Int J Mol Sci, 2011,12(6):4165-4179.

ResearchprogressontheCorrelationofinvasivepituitaryadenomaandmoleculesassociatedwithimmune

WEIZhen-qing1,2，DAICong-xin1，CAIFeng1，YANGYa-kun1，JIAOYong-hui1，WANGRen-zhi1

(1.DepartmentofNeurosurgery，ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730,China; 2.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

The diagnosis and treatment of invasive pituitary adenoma(IPA) have always been difficult problems of neurosurgery. In recent years, studies have found that IPA is associated with some immune molecules closely. CD105 is a good mark on aggressive growth and rich blood supply in IPA ；CD147 expression is obviously higher in IPA, which can serve as an indicator of aggressiveness；CD31 expression in recurrent pituitary adenoma is significantly increased, which has important guiding significance for evaluating the prognosis of IPA and the selection of treatment options ；The CD44s and CD44V6 blood density is closely related to IPA. IL - 17 and its receptor,IL-4Rα,IL-13Rα1,IL-2Rγ,IL-1Rα,IL-6,IL-2 and CXCR4 all have close relationship with invasiveness of pituitary adenoma . These molecules associated with immune provide more broader prospects for the diagnosis and treatment of IPA.

invasive pituitary adenoma；diagnosis；treatment；molecules associated with immune

10.11724/jdmu.2013.04.22

R604

A

1671-7295(2013)04-0400-05

位振清，代從新，蔡鋒，等. 侵襲性垂體腺瘤與免疫相關(guān)分子的研究進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013,35(4)：400-404.

位振清(1974-)，男，山東青島人，副教授。E-mail: weizhqdl@126.com

王任直，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail: wangrz@126.com

2013-06-17；

2013-07-01)