胡善聯(lián)張崖冰楊莉何江江

（1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心，上海200040；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，北京100191）

運用藥物經(jīng)濟學(xué)方法評價2012年版《國家基本藥物目錄》中的重性精神疾病藥物

胡善聯(lián)1張崖冰1楊莉2何江江1

（1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心，上海200040；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，北京100191）

目的：運用藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法評價2012年版《國家基本藥物目錄》增補的精神障礙類藥物，為重性精神疾病基本藥物的遴選提供科學(xué)依據(jù)。方法：根據(jù)不同抗精神疾病藥物的限定日劑量（DDD）計算限定日費用（DDC），利用上海市120家樣本醫(yī)院2009-2011年精神障礙類藥品銷售數(shù)據(jù)分析不同藥物的市場份額；對國內(nèi)外24篇論文采用文獻綜述的方法，開展成本-效果的循證評價研究。結(jié)果：第二代抗精神疾病藥物具有不良反應(yīng)低的優(yōu)點，市場份額已占絕對優(yōu)勢且有逐年增加的趨勢。成本-效果排序依次為氯氮平、利培酮、奧氮平和喹硫平。結(jié)論：將第二代抗精神疾病藥物列入2012年版基本藥物目錄是十分必要的。在基本藥物遴選方法中除遵循臨床首選和價格外，還要考慮長期治療的總成本和藥物不良反應(yīng)處理費用，今后在基本藥物遴選過程中應(yīng)更多采用模型分析、性價比分析和藥物預(yù)算影響分析等方法。

基本藥物；抗精神疾病藥物；藥物經(jīng)濟學(xué)評價；2012年版《國家基本藥物目錄》

重性精神疾病是基本醫(yī)療保險需要保障的門診重大疾病之一，也是促進基本公共衛(wèi)生服務(wù)均等化專項工作中需要防治的一類重要疾病。但從精神疾病的基本藥物角度來講并沒有所謂專治重性精神疾病的藥物，重性精神疾病藥物指的是廣義的精神障礙類藥物。

2012年 8月10日衛(wèi)生部藥物政策與基本藥物制度司基本藥物制度處在北京針對2012年版《國家基本藥物目錄》（以下簡稱2012年版目錄）召開了藥物經(jīng)濟學(xué)專家座談會，專門討論了有關(guān)重性精神疾病、耐多藥結(jié)核和艾滋病機會性感染相關(guān)疾病基本藥物的意見。鑒于提出的18個擬討論的重性精神疾病藥物中，新增的丙戊酸、卡馬西平主要用于治療癲癇，而非精神類藥物，因此不在本文討論范圍內(nèi)，2012年版目錄中實際只有16個精神障礙類藥物。

精神分裂癥是一組嚴重的精神疾病，因癥狀持續(xù)、起病于青壯年而導(dǎo)致較高的患病率和嚴重的功能損害，常危及家庭和社會的安全和穩(wěn)定，需要積極、系統(tǒng)地長期治療。在2009年版《國家基本藥物目錄（基層醫(yī)療機構(gòu)配備使用部分）》（以下簡稱2009年版目錄）中有關(guān)精神障礙的治療用藥只有7個品種（即氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、阿米替林、地西泮、艾司唑侖、多塞平），均屬經(jīng)典抗精神病藥，主要作用機制與阻斷中樞多巴胺D2受體有關(guān)，其不良反應(yīng)特別是嚴重的錐體外系癥狀（EPS），會導(dǎo)致患者持續(xù)的功能損害、治療依從性差。而2012年版目錄中的精神障礙用藥，經(jīng)過臨床專家的推薦和遴選，將增加到16種，其中新增藥品品種增加一倍多（包括舒必利、氯氮平、利培酮、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、碳酸鋰、五氟利多，共9種）。這些藥物的機理主要是通過阻斷5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和調(diào)節(jié)谷氨酸受體等多種受體而起治療作用，都屬于第二代抗精神病藥物，具有高效低毒的特性。增補基本藥物后使臨床抗精神病藥物的應(yīng)用更趨合理和經(jīng)濟。

1 重性精神疾病藥物的限定日費用（DDC）和價格的比較

治療重性精神疾病的基本藥物遴選主要應(yīng)該考慮的因素是其臨床價值，包括療效可靠、藥物安全、價格低廉。在列入2012年版目錄的精神疾患相關(guān)基本藥物中除了利培酮、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明外，其他藥物的DDC均在1元以下。從解剖學(xué)、治療學(xué)、化學(xué)（Anatomical，Therapeutic，Chemical，ATC）分類來看，抗精神疾病用藥主要是N-神經(jīng)系統(tǒng)用藥中的N05（精神抑制藥）和N06（精神興奮藥）。每個小類的藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其作用機理和適用情況不同，故在選擇重性精神疾病基本藥物時要兼顧主要的小類。

表1 2012年版目錄中精神障礙基本藥物價格區(qū)間和DDC

2 重性精神疾病藥物的市場份額

分析重性精神疾病藥物的市場份額時采用銷售數(shù)量（用藥頻度，DDDs）和銷售金額表示。有關(guān)概念介紹如下：①確定限定日劑量（DDD）值：以《中國藥典》（2010年版）規(guī)定的劑量為準，藥典未收載的藥品結(jié)合其說明書及臨床實際而定，作為用藥頻度分析的單位；②以藥品的總用藥量除以相應(yīng)的DDD值求得該藥的DDDs；③用總用藥金額除以相應(yīng)的DDDs數(shù)，求得該藥的DDC，DDC代表藥品的總價格水平，表示患者應(yīng)用該藥的平均日費用。DDC越大，表示患者的經(jīng)濟負擔越重。但有些DDD值和說明書上的日用量有一定的差異，對DDDs和DDC會有一定的影響。如氯米帕明、碳酸鋰和五氟利多的DDDs很小，利培酮、帕羅西汀和舍曲林的DDC略高，其他藥品代表品規(guī)的DDC都很低。

分析上海市 120家樣本醫(yī)院的 2009-2011年藥品銷售數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來源于上海食品藥品監(jiān)督管理局藥物情報所），結(jié)果見表2。2009年版目錄中抗精神病藥物氯丙嗪、奮乃靜和氟哌啶醇3種藥物所占的市場份額很少，2011年僅占銷售數(shù)量的14%和銷售金額的1.5%。而屬于第二代的抗精神病藥物，如利培酮、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林占有市場的絕對優(yōu)勢，而且有逐年增加的趨勢。因此將第二代抗精神病藥物列入2012年版目錄是十分必要的。

表2 重性精神疾病基本藥物的市場份額

3 重性精神疾病藥物的總體經(jīng)濟性評價

楊莉等[1-2]曾對第二代抗精神病藥物經(jīng)濟學(xué)評價進行系統(tǒng)綜述和成本-效果的循證評價。基本結(jié)論是國外多為多中心研究，樣本量較大；從研究期限來看，國外采用模型法設(shè)計，多為1年以上長期（包括急性期和維持期）的研究設(shè)計，關(guān)注間接成本或至少包括直接醫(yī)療成本。而國內(nèi)的研究局限于1個研究中心且樣本量較小，研究時間短，均為幾周至幾個月的急性期研究，偏重于藥品成本而不是整個疾病的治療成本。結(jié)果證實第二代抗精神病藥物比第一代經(jīng)典抗精神病藥物不僅減少了不良事件的發(fā)生率，同時也降低了總的治療成本。但第二代抗精神病藥物之間的還存在著較大的差異，需要更多長期的藥物經(jīng)濟學(xué)研究來評價它們的成本-效果。根據(jù)急性期評價結(jié)果，第二代抗精神病藥物按成本-效果排序依次為：氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平；現(xiàn)有證據(jù)表明喹硫平的效果與第一代抗精神病藥物無顯著差異，且費用更貴。

4 重性精神疾病用藥的成本-效果比較

楊莉等[1-2]在Medline、Pubmed、Ovid、ScienceDirect和Proquest數(shù)據(jù)庫內(nèi)以“antipsychotics”、“cost”、“effectiveness”等關(guān)鍵詞檢索 1995-2005年間的國外第二代抗精神病藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻（包括綜述和研究）19篇。國內(nèi)藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻采用CNKI檢索，關(guān)鍵詞為“抗精神病藥”、“成本”、“效果”，同樣檢索10年內(nèi)與關(guān)鍵詞有關(guān)的國內(nèi)公開發(fā)表文獻共18篇。排除綜述和二次文獻研究后，共得到國外文獻13篇和國內(nèi)文獻11篇。

從國外藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果來看，主要的結(jié)論有以下幾點：①用Markov模型分析5年的結(jié)果顯示奧氮平比氟哌啶醇經(jīng)濟，奧氮平和利培酮比氟哌啶醇效果更優(yōu)；②奧氮平與利培酮的治療成本-效果相當，但利培酮比奧氮平成本低；③門診病人費用奧氮平高于利培酮，但總成本兩者相當（見表3）。

在國內(nèi)文獻方面，共收集到11篇精神障礙藥物方面的論文。大部分為回顧性的短期調(diào)查，從2個月到1年不等。主要的結(jié)論有：①住院成本利培酮低于喹硫平和氯氮平，顯示氯丙嗪不良反應(yīng)較重，氯氮平的不良反應(yīng)高于利培酮和喹硫平；②第二代抗精神病藥物（氯氮平、奧氮平 、利培酮、喹硫平）與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比（氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利）療效相似，但不良反應(yīng)及費用較低；③利培酮與氯氮平治療成本和療效相當，未見明顯差異，但有的報告認為利培酮效益/成本更優(yōu)（見表4）。

表3 國外藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果

續(xù)表3

表4 國內(nèi)藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果

續(xù)表4

5 對4類基本精神障礙藥物遴選的方法研究

在不同精神障礙藥物遴選中應(yīng)綜合評價，比較不同藥物的療效、安全性、成本-效果幾方面的評價指標。根據(jù)Kane JM等[28]對抗精神病藥不良反應(yīng)的分級，假定各不良反應(yīng)權(quán)重相等，按高3分、中2分、低1分，對不良反應(yīng)進行綜合評分，并將總分轉(zhuǎn)化為0～1分（見表5），結(jié)果顯示利培酮的不良反應(yīng)率最低。

另一種方法是結(jié)合Davis JM等[29]對藥物療效的評價和Kane JM等對藥物不良反應(yīng)的評價，對抗精神病藥物的效果進行綜合評分（假定療效的權(quán)重為0.8，不良反應(yīng)的權(quán)重為 0.2），并計算成本-效果比。結(jié)果以氯氮平最具有成本-效果，其次是利培酮（見表6）。

表5 抗精神病藥物不良反應(yīng)比較

6 對增補精神障礙藥物目錄的幾點意見

如何應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)評價的方法進行基本藥物遴選一直是一個比較困惑的問題。一方面涉及到研究方法學(xué)的問題，另一方面涉及研究隊伍的能力建設(shè)問題。本次國家動態(tài)調(diào)整、增補基本精神障礙類藥物也提供了一個機會，去探索如何應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)研究的方法去尋找證據(jù)的過程。

表6 第二代抗精神病藥物的成本-效果分析

在英國國家健康和臨床研究所（NICE）[30]評價藥物時，主要是由藥品生產(chǎn)企業(yè)提供藥物經(jīng)濟學(xué)的評價依據(jù)。企業(yè)委托科研機構(gòu)提供藥物經(jīng)濟學(xué)的評價證據(jù)，最后提出對新藥的處理意見，即被接受納入報銷目錄或者被排除在外；除了提供相應(yīng)的臨床試驗證據(jù)外，主要的審議過程是依據(jù)系統(tǒng)的文獻檢索，即系統(tǒng)評價（systematic review）和Meta分析的結(jié)果。

鑒于時間緊迫，本研究僅利用了1995-2005年的文獻檢索結(jié)果，只對部分抗精神病藥品進行了藥物經(jīng)濟學(xué)的評價，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平。從結(jié)果來看，傳統(tǒng)的氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇和第二代的抗精神病藥物舒必利、氯氮平、利培酮、奧氮平都具有一定的成本-效果，均可納入基本藥物目錄。而奧氮平、喹硫平由于成本-效果不夠理想，不宜納入基本藥物目錄。

對基本藥物的遴選，依據(jù)的條件主要還是遵循臨床首選，充分考慮療效、安全、質(zhì)量、成本、價格等因素。目前中國在基本藥物遴選中比較注重價格的高低及DDC。但從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度需要考慮的是治療總成本以及藥物不良反應(yīng)的處理費用。慢性精神分裂癥更需要了解長期的成本-效果分析而不是短期的成本-效果分析結(jié)果。國外經(jīng)常應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)模型的分析，對長期的效果和費用進行預(yù)測，不失為快速藥物經(jīng)濟學(xué)評價的方法之一。從我國國家藥政部門和藥物經(jīng)濟學(xué)專業(yè)機構(gòu)角度來看，運用系統(tǒng)文獻評估、Meta分析，加上模型法的應(yīng)用，可能是一種比較切合實際的、快速的藥物經(jīng)濟學(xué)遴選和評價的研究方法。

另一個可操作性的方法是在對同一小類中的抗精神病藥物進行“性價比”的比較?？梢匝埶帉W(xué)和臨床專家對不同藥物的療效作綜合評分，綜合評分與價格的比值可以粗略地作為性價比。在沒有條件作藥物經(jīng)濟學(xué)評價的時候，這個辦法或許可以嘗試。

目前在運用藥物經(jīng)濟學(xué)方法遴選基本藥物過程中還要防止兩種傾向：一是只按照藥物的價格（購置成本）來遴選藥物，二是只研究藥物的成本-效果，沒有進行藥物預(yù)算的影響分析。新增的基本抗精神疾病藥物利培酮、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林是目前市場上較貴的精神障礙類藥物，如廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的一線治療，對整個抗精神病藥物的費用將會帶來什么樣的影響值得進一步研究。另外，鑒于抗精神疾病用藥人群的特殊性，建議對這類藥物的劑型可以放寬，尤其是緩釋劑型等增加方便性的劑型。

致謝：本文呈上海市精神衛(wèi)生中心肖澤萍教授審閱并提出寶貴意見，特此致謝！

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Evaluation of the Drugs for Serious Mental Illness in National Essential Medicine List of 2012 Edition Using Pharmacoeconomics Method

Hu Shanlian1，Zhang Yabing1，Yang Li2，He Jiangjiang1（1 Shanghai Health Development and Research Center，Shanghai 200040，China；2 The School of Public Health of Peking University，Beijing 100191）

Objective:To evaluate the antipsychotic drugs in National Essential Medicine List of 2012 edition using pharmacoeconomics method so as to provide the scientific evidence for the selection of essential medicines for severe mental illness.Methods：Based on the defined daily dose （DDD）and the daily dose cost（DDC）of different antipsychotic drugs and using the sales data of psychiatric drugs during 2009-2011 from 120 sampled hospitals in Shanghai，the market share of different antipsychotic agents was analyzed.A systematic review was conducted of 24 international and domestic literatures to collect evidence-based cost-effectiveness evaluation results.Results：The second generation antipsychotics are of low rate of side effects and have a predominance market share with a yearly increasing trend.By the comparison of relative cost-effectiveness analysis，the results ranked as clozapine，risperidone，olanzapine and guetiapine.Conclusion：It is necessary to enrol the second generation antipsychotics in National Essential Medicine List of 2012 edition.For the selection of essential medicines，consideration should not only be given to the clinical efficacy and their cost，but also the costs for the long-term treatment and adverse reactions.In the future，more studies should be done on modeling method，value-cost comparison and budget impact analysis.

Essential Medicines；Antipsychotics；Pharmacoeconomics Evaluation；National Essential Medicine List of 2012 Edition

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.07.001

2012-11-13）

胡善聯(lián)，男，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、衛(wèi)生管理和流行病學(xué)。通訊作者E-mail：hushanlian@hotmail.com