鄭曉紅，陳薇*，楊忠現(xiàn),張尤橋，楊杰華，容宇，吳仁華*

MS是以胰島素抵抗為特征的一組代謝疾病的總稱，表現(xiàn)為肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和胰島素抵抗[l]。MS對(duì)腦的損害是長(zhǎng)期緩慢積累而成，腦卒中引起殘疾已到不可逆階段，關(guān)注亞臨床腦損害(高糖、高脂毒性致腦代謝障礙)尤其重要。

MR質(zhì)子波譜(magnetic resonance spectro-scopy,MRS)日益廣泛應(yīng)用于臨床,MRS 利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用,進(jìn)行特定原子核及其化合物分析，是目前惟一用來觀察活體細(xì)胞代謝的無創(chuàng)性技術(shù)[2-3]。共振峰的面積與共振核的數(shù)目成正比，反映化合物的濃度，可絕對(duì)定量分析、半定量分析、相對(duì)定量分析、觀察動(dòng)態(tài)。 腦部MRS主要檢測(cè)腦細(xì)胞代謝物，反映細(xì)胞結(jié)構(gòu)及代謝功能。

丘腦與大腦皮質(zhì)有廣泛的雙向纖維投射，參與腦內(nèi)多個(gè)神經(jīng)環(huán)路，扣帶回后部為邊緣系統(tǒng)的組成部分，側(cè)腦室后角旁白質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維豐富、集中，因而選擇背側(cè)丘腦、扣帶回后部、側(cè)腦室后角為感興趣區(qū)(ROI)進(jìn)行MRS檢測(cè)。

本研究應(yīng)用MRS技術(shù)了解MS患者腦細(xì)胞代謝功能，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床腦損害。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2009年11月22日至2012年9月14日在本院診治的MS患者15例為病例組，健康志愿者17例為對(duì)照組。檢查一般項(xiàng)目包括身高、體重、血壓、血糖、血脂、神經(jīng)功能相關(guān)量表評(píng)分等。進(jìn)行頭顱MRI平掃及DWI、MRS檢查?？紤]到倫理學(xué)影響，在研究期間病例組不停止降糖、降壓、降脂等藥物治療。

病例組15例中男4例、女11例，年齡47～70歲，平均(62.6±6.7)歲；其中≤60歲者5例，>60歲者10例，病程≥10年者12例，病程<10年者3例，15例患者病程均>5年。對(duì)照組17名中男5名，女12名，年齡50～69歲，平均(58.4±5.5)歲。兩組性別、年齡情況差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。所有受檢者均對(duì)本研究知情同意并自愿簽署知情同意書；本研究獲得本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)；所有人員均為右利手。病例組入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)建議的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；每例患者在肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常4項(xiàng)指標(biāo)中具有其中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常；(2)明確病程已滿5年；(3)明確無腦梗死或腦出血史；(4)無神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，按全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制度的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)功能缺損程度(NF)評(píng)分為0分；(5)頭顱CT或(和)MRI檢查只存在腔隙性腦梗死(病灶直徑<2 cm)、輕度腦萎縮、輕度動(dòng)脈硬化性腦病、無出血病灶。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并重大腦部疾病，如顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、化學(xué)物質(zhì)或藥物中毒性腦病、多發(fā)性硬化等；(2)慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者，如帕金森病、癡呆、癲癇等；(3)顱腦手術(shù)史者；(4)合并精神分裂癥、孤僻癥等精神病者；(5)嚴(yán)重酒精依賴史及精神類藥物史者(如抗精神病藥、苯二氮卓類藥等)；(6)合并嚴(yán)重內(nèi)科急癥，如心、肺、肝、腎功能衰竭、中重度貧血、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等。

1.2 影像檢查

所有受檢者均行頭顱MRI平掃及DWI、MRS檢查。使用美國(guó)GE公司Signa 1.5 T MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，MR ADW 4.3工作站。常規(guī)MR掃描包括軸面T1WI、T2WI、矢狀面T2WI。

DWI序列及參數(shù)：采用SE-EPI序列，TR 6000 ms，TE 98.6 ms/FE，矩陣128×128,FOV 240 mm×240 mm，層厚7 mm，層距1.5 mm，共30層，NEX為2。

MRS掃描參數(shù)：采用2D點(diǎn)分辨波譜序列(point resolved spectroscopy，2D PROBE-CSI PRESS；TR 1500 ms，TE 35 ms) 進(jìn)行MRS掃描，ROI定位于基底節(jié)區(qū)層面，F(xiàn)OV 16 cm×16 cm，NEX為1，相位×頻率18×18，矩陣512×512。勻場(chǎng)和水抑制均自動(dòng)進(jìn)行，線寬值(FMNH)<10 Hz，抑水>98%。體素大小為20 mm×20 mm×20 mm。ROI包括雙側(cè)背側(cè)丘腦，扣帶回后部、側(cè)腦室后角旁白質(zhì)區(qū)。MRS掃描結(jié)束后主機(jī)產(chǎn)生原始文件，從ADW 4.3工作站導(dǎo)出，于實(shí)驗(yàn)室導(dǎo)入U(xiǎn)NIX系統(tǒng)，通過SAGE軟件聯(lián)合LCModel[2,5]，以水模為外標(biāo)進(jìn)行校正，得出最合適校正因子，并進(jìn)行相位校正、基線校正等得出 NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用±s表示。組內(nèi)左右側(cè)對(duì)比采用自身配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。病例組與對(duì)照組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(前提應(yīng)進(jìn)行方差分析，所得數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，再進(jìn)行t檢驗(yàn))。對(duì)于各組間性別比較采用卡方檢驗(yàn)。高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、病程年限與各測(cè)量指標(biāo)的相關(guān)性采用非參數(shù)等級(jí)相關(guān)(speamancorrelation)進(jìn)行分析，以收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI、病程年限作為自變量，各測(cè)量指標(biāo)作為因變量，采用多元線性回歸(逐步回歸)進(jìn)行分析。方差齊性檢驗(yàn)用Levene法，方差不齊時(shí)軟件自動(dòng)做變量變換，用Dunnetts’C法計(jì)算概率。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 指標(biāo)和評(píng)分比較結(jié)果

病例組15例，3項(xiàng)指標(biāo)異常者8例，2項(xiàng)指標(biāo)異常者7例。高血壓12例，血脂異常10例，肥胖9例，Ⅱ型糖尿病8例。對(duì)照組17例4項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍。神經(jīng)功能量表評(píng)分結(jié)果兩組一致：NF為0分，簡(jiǎn)易智能評(píng)分(MMSE)為21～29分，日常生活能力評(píng)分(ADL)為14分，臨床癡呆評(píng)定(CDR)為0分。代謝指標(biāo)SBP、DBP、TC、HDL、GLU、BMI兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05；表1)。

表1 代謝綜合征病例組與對(duì)照組代謝指標(biāo)比較(±s)Tab.1 Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

表1 代謝綜合征病例組與對(duì)照組代謝指標(biāo)比較(±s)Tab.1 Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

Note:SBP:systolic blood pressure.DBP:diastolic blood pressure.BMI:body mass index.GLU:glucose.TC:total cholesterol.TG:triglyceride.HDL:high density lipoprotein.LDL:low density lipoprotein.

3.203±0.739 P value ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 Group Case SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)BMI(kg/m2)GLU(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)3.353±0.670 Control group 17 121.180±6.748 LDL(mmol/L)MS group 15 143.530±16.234 86.470±8.990 27.070±3.960 7.900±2.660 6.423±1.120 2.564±1.327 1.127±0.350 78.410±5.209 22.570±3.266 5.799±0.934 5.581±0.852 1.809±0.800 1.420±0.430

表2 病例組與對(duì)照組MRS比較(±s)Tab.2 Comparison of control group and MS group (±s)

表2 病例組與對(duì)照組MRS比較(±s)Tab.2 Comparison of control group and MS group (±s)

Note:NAA:N-acetyl aspartate.Cho:choline.Cr:creatine.

Group Cases NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr Dorsal thalamus Posterior part of lateral ventricle MS group 15 1.567±0.172 The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus 0.874±0.114 P values <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01 <0.01 1.102±0.245 Control 1.750±0.256 1.620±0.203 1.534±0.202 1.586±0.262 1.518±0.269 1.033±0.144 1.143±0.240 group 17 2.026±0.319 2.165±0.199 2.120±0.306 2.249±0.538 2.763±0.590 2.398±0.382 0.932±0.286 0.813±0.170

2.2 MRS結(jié)果

病例組、對(duì)照組分別進(jìn)行組內(nèi)左、右兩側(cè)腦代謝物檢測(cè)結(jié)果比較，由于兩側(cè)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以只選擇右側(cè)(非優(yōu)勢(shì)半球)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.1.1 病例組與對(duì)照組比較

(1)病例組NAA/Cr、NAA/Cho在背側(cè)丘腦、扣帶回、側(cè)腦室后角都明顯低于對(duì)照組，Cho/Cr在扣帶回、側(cè)腦室后角明顯高于對(duì)照組(P值均<0.01；表2)。(2)3項(xiàng)指標(biāo)異常者NAA/Cr、NAA/Cho在背側(cè)丘腦、扣帶回、側(cè)腦室后角都明顯低于對(duì)照組(圖1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)，Cho/Cr在扣帶回明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表3)。(3)2項(xiàng)指標(biāo)異常者NAA/Cr、NAA/Cho在背側(cè)丘腦、扣帶回、側(cè)腦室后角明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)，Cho/Cr在扣帶回、側(cè)腦室后角明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05；表4)。組間性別、年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 病例組3項(xiàng)指標(biāo)異常者與對(duì)照組MRS比較(±s)Tab.3 Comparison of control group and with three components of metabolic disorder in MS group (±s)

表3 病例組3項(xiàng)指標(biāo)異常者與對(duì)照組MRS比較(±s)Tab.3 Comparison of control group and with three components of metabolic disorder in MS group (±s)

Group Cases NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle With three components of metabolic disorder 8 1.558±0.209 1.692±0.146 1.637±0.217 1.541±0.209 1.580±0.309 1.607±0.265 1.025±0.172 1.142±0.313 1.054±0.270 0.874±0.114 P values <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 Control group 17 2.026±0.319 2.165±0.199 2.120±0.306 2.249±0.538 2.763±0.590 2.398±0.382 0.932±0.286 0.813±0.170

表4 病例組2項(xiàng)指標(biāo)異常者與對(duì)照組MRS比較(±s)Tab.4 Comparison of control group and with two components of metabolic disorder in MS group(±s)

表4 病例組2項(xiàng)指標(biāo)異常者與對(duì)照組MRS比較(±s)Tab.4 Comparison of control group and with two components of metabolic disorder in MS group(±s)

Group Cases NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle With two components of metabolic disorder 7 1.578±0.319 1.817±0.344 1.600±0.200 1.525±0.210 1.592±0.221 1.416±0.255 1.043±0.084 1.143±0.144 1.157±0.221 0.874±0.114 P values <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01 <0.05 Control group172.026±0.319 2.165±0.199 2.120±0.306 2.249±0.538 2.763±0.590 2.398±0.382 0.932±0.286 0.813±0.170

圖1 圖A與B為正常組與3項(xiàng)指標(biāo)異常組背側(cè)丘腦譜線圖，可見B圖較A圖的NAA譜線降低Fig.1 A and B are the spectra of posterior part of lateral ventricle in control group and three components of MS group.We could find NAA decreased in MS group than control group.

2.2.2 高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖與MRS的相關(guān)性

高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖與各測(cè)量指標(biāo)的相關(guān)性采用非參數(shù)等級(jí)相關(guān)(speamancorrelation)進(jìn)行分析，以收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI作為自變量，各測(cè)量指標(biāo)作為因變量，采用多元線性回歸(逐步回歸)分析，結(jié)果顯示：NAA/Cr(背側(cè)丘腦)與血糖呈負(fù)相關(guān)(r=－0.187，P<0.05)，NAA/Cr(側(cè)腦室后角)與LDL呈負(fù)相關(guān)(r=－0.179，P<0.05)。

2.2.3 MS病程與MRS的相關(guān)性

(1)NAA/Cr(背側(cè)丘腦)與高脂血癥年限呈負(fù)相關(guān)(r=－0.033，P=0.000)；NAA/Cr(側(cè)腦室后角)與高血壓年限呈負(fù)相關(guān)(r=－0.028，P<0.01)，與糖尿病年限呈負(fù)相關(guān)(r=－0.029，P<0.05)。(2)NAA/Cho(背側(cè)丘腦)與高脂血癥年限呈負(fù)相關(guān)(r=－0.027，P<0.05)；(側(cè)腦室后角)與糖尿病年限呈負(fù)相關(guān)(r=－0.047，P<0.01)，與肥胖年限呈負(fù)相關(guān)(r=－0.017，P<0.05)。

2.2.4 不同年齡組與MRS的相關(guān)性

病例組各區(qū)NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr與年齡無明顯相關(guān)性(P值均>0.05)。

3 討論

目前認(rèn)為NAA是神經(jīng)元及軸突的標(biāo)志物，NAA下降反映神經(jīng)元減少、功能紊亂或軸突功能紊亂[6]。Cho是細(xì)胞膜合成和細(xì)胞分裂的標(biāo)志物，與髓鞘、細(xì)胞增殖、膠質(zhì)細(xì)胞膜合成、細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)等有關(guān)[7]。Cr是腦內(nèi)肌酸化合物的總稱，Cr波峰比較穩(wěn)定，常用作內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。目前多采用NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho相對(duì)定量分析，以減少檢查中不可避免因素造成的影響。

MS中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化。通過腦血管自身調(diào)節(jié)，早期血氧供應(yīng)能滿足需要，不出現(xiàn)腦損害。長(zhǎng)期MS，動(dòng)脈粥樣硬化普遍存在，腦組織由于長(zhǎng)期供血不足而處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，ATP生成減少、線粒體損傷，糖酵解增強(qiáng)乳酸增多，脂肪氧化不全酮體增多、酸中毒，溶酶體破裂，腦細(xì)胞受損，神經(jīng)元、軸突、髓鞘標(biāo)志物異常，NAA/Cr、NAA/Cho降低，Cho/Cr升高。

趙燕[8]對(duì)Ⅱ型糖尿病患者M(jìn)RS測(cè)定發(fā)現(xiàn)雙側(cè)PFC 區(qū)的谷氨酰胺和谷氨酸(Glx)/(Cho+Cr)升高，右側(cè)NAA/Cho、Glx/Cho、Glx/Cr增高、Cho/Cr 降低。本研究發(fā)現(xiàn)，MS組、3項(xiàng)指標(biāo)異常者、2項(xiàng)指標(biāo)異常者NAA/Cr、NAA/Cho(背側(cè)丘腦、扣帶回、側(cè)腦室后角)均明顯降低(P<0.01)，Cho/Cr在扣帶回、側(cè)腦室后角明顯高于對(duì)照組(P均值<0.05)升高，提示腦神經(jīng)元、軸突損害(導(dǎo)致NAA下降)及脫髓鞘(導(dǎo)致Cho升高)同時(shí)存在?？梢姴〕?年以上的MS患者已經(jīng)存在亞臨床腦細(xì)胞損害，臨床認(rèn)知量表評(píng)分未見明顯異常，MRS檢測(cè)卻能從細(xì)胞學(xué)的變化早期發(fā)現(xiàn)亞臨床腦損害。

本研究顯示，NAA/Cr與血糖、LDL呈負(fù)相關(guān)，與高脂血癥年限、高血壓年限、糖尿病年限呈負(fù)相關(guān)；NAA/Cho與糖尿病年限、高脂血癥年限、肥胖年限呈負(fù)相關(guān)。提示高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖是腦損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。病程越長(zhǎng)，損害越嚴(yán)重。

糖尿病糖代謝紊亂，產(chǎn)生大量自由基導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引起微血管病變及血液流變學(xué)改變，管壁增厚、血管閉塞，缺血缺氧，腦神經(jīng)元、軸突及髓鞘損害，表現(xiàn)為NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

高血壓腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化，供血不足，缺血缺氧，細(xì)胞受損；血管內(nèi)皮損傷，舒血管的一氧化氮、前列腺素減少，縮血管的內(nèi)皮素增加，內(nèi)皮素水平與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度明顯正相關(guān)[9]。高血壓引起血腦屏障改變導(dǎo)致腦水腫，亞急性及慢性腦水腫使腦細(xì)胞受損，神經(jīng)元、軸突及髓鞘損害，NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

高血脂可影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，腦小動(dòng)脈硬化，供血不足，引起缺血缺氧，腦神經(jīng)元、軸突及髓鞘損害[10]，NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

本研究的結(jié)果表明：(1)病程5年以上的MS患者存在亞臨床腦損害。(2)糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖是腦損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(3)腦損害嚴(yán)重程度與MS代謝異常病程明顯相關(guān)。

MRS檢測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)亞臨床腦損害，可定量分析、動(dòng)態(tài)觀察，為早期預(yù)防腦損害提供可靠的客觀依據(jù)。

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