盧高超，陳朗秋*，唐秋娥，劉燈峰，李宏偉，陳 麗

(湘潭大學(xué)化學(xué)學(xué)院，環(huán)境友好化學(xué)與應(yīng)用省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 湘潭 411105)

L-薄荷基-β-D-乳糖苷的合成

盧高超，陳朗秋*，唐秋娥，劉燈峰，李宏偉，陳 麗

(湘潭大學(xué)化學(xué)學(xué)院，環(huán)境友好化學(xué)與應(yīng)用省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 湘潭 411105)

為改進(jìn)L-薄荷醇的熱穩(wěn)定性和水溶性，對(duì)其分子結(jié)構(gòu)改造成糖苷化衍生物。以L-薄荷醇和α-乳糖為原料，經(jīng)過(guò)乙?；?、偶聯(lián)、脫保護(hù)三步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物L(fēng)-薄荷基-β-D-乳糖苷(4)，總收率達(dá)到42.3%。中間產(chǎn)物和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)和旋光度的測(cè)定、核磁共振、質(zhì)譜手段表征。熱穩(wěn)定性和溶解性測(cè)試結(jié)果表明，該化合物4熱穩(wěn)定性高，水溶性強(qiáng)。

薄荷醇；乳糖；L-薄荷基-β-D-乳糖苷；清涼劑；水溶性

乳糖具有較好的水溶性、低甜度、高能量的特性賦予它在食品、兒童乳制品、低糖生物保健品和生化醫(yī)藥等行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值[1]。L-薄荷醇是一種重要的藥物和香料，因具有獨(dú)特的香味和清涼作用而被廣泛地應(yīng)用于香煙、食品、藥物、牙膏、口香糖及化妝品等的添加劑中[2-4]。但是L-薄荷醇揮發(fā)性強(qiáng)，水溶性差并且對(duì)熱不穩(wěn)定，它的香味和清涼作用持續(xù)時(shí)間短，難以持久發(fā)揮作用，這就嚴(yán)重影響制約了它在食品熱加工工藝中的使用效果。

據(jù)文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道，采用糖苷化方法使L-薄荷醇變成多羥基的薄荷基糖苷，這類化合物水溶性較好、熱穩(wěn)定性高，只有在糖苷酶、酸以及加熱條件下才能發(fā)生分解而釋放薄荷清香[5,7]，因此可以極大地優(yōu)化薄荷醇的清涼風(fēng)味，拓展它的應(yīng)用范圍。薄荷基糖苷在自然界中含量極少，提取成本高，實(shí)用價(jià)值低，主要依賴于生物或化學(xué)法合成[8-9]。利用化學(xué)法合成的具有β-D-構(gòu)型的單糖薄荷苷已見(jiàn)于文獻(xiàn)[10-13]報(bào)道。在已報(bào)道的化學(xué)合成方法中，酶合成法需要對(duì)條件較為敏感的生物酶，制備成本較高，不利于大批量制備[14]；Koenigs-Knorr合成法使用的溴代糖穩(wěn)定性差、原料難于保存，并使用有毒的汞鹽或昂貴的銀鹽作催化劑，產(chǎn)率較低[15-16]；硫苷法[17-18]和三氯乙酰亞胺酯法[1,19-20]往往存在路線較長(zhǎng)、反應(yīng)條件復(fù)雜、產(chǎn)率較低、催化劑昂貴等諸多弊端。

圖1 -薄荷基- -乳糖苷的合成路線Fig.1 Schematic scheme of synthesis of L-menthyl -D-lactoside

在參照文獻(xiàn)[21-22]的基礎(chǔ)上，擬以α-乳糖為原料，經(jīng)過(guò)乙?；?、偶聯(lián)、脫保護(hù)三步簡(jiǎn)短反應(yīng)，合成含有較多羥基結(jié)構(gòu)的L-薄荷基-β-D-乳糖苷，見(jiàn)圖1。并對(duì)所合成化合物的溶解性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)試，旨在增加熱穩(wěn)定性的同時(shí)提高其水溶性。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

α-乳糖一水合物(AR)、無(wú)水乙酸鈉(AR) 汕頭市西隴化工廠；L-薄荷醇(CP) 南通市薄荷醇廠有限公司；三氟化硼乙醚(AR)、甲醇鈉(AR) 天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；乙酸酐(AR)、乙酸乙酯(AR)、甲醇(AR) 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；石油醚(CP，沸程90～120℃) 遼寧嘉誠(chéng)精細(xì)化學(xué)品有限公司；硅膠青島海洋化工有限公司。

1.2 儀器與設(shè)備

PL602-S型電子天平 梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司；RE-52cs旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀 鞏義市予華儀器有限公司；Model 341型旋光儀、PE Spectrum One 型傅里葉變換紅外光譜儀 美國(guó)PE公司；TGAQ50型熱分析儀 美國(guó)Waters公司；AVANCE-400型核磁共振儀 瑞士Bruker公司；Autoflex Ⅲ TOF/TOF離子阱型電噴霧多級(jí)質(zhì)譜儀 美國(guó)Bruker Daltonics公司。

TLC檢測(cè)使用煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所涂層為0.2mm的HF254型硅膠板。用紫外燈或30%的H2SO4/MeOH顯色觀察。柱層析分離使用100～200目硅膠。

1.3 方法

1.3.1 目標(biāo)化合物的合成

1.3.1.1 1,2,3,6,2’,3’,4’,6’-八-O-乙酰基-D-乳糖(2)的合成

在100mL圓底燒瓶中依次加入7.21g(20.0mmol)α-乳糖一水合物，18.91mL(200mmol)乙酸酐，攪拌下加熱至微沸，然后將1.41g(17.2mmol)無(wú)水乙酸鈉分批加入，無(wú)水乙酸鈉加完后再繼續(xù)回流反應(yīng)0.5h，薄層色譜(thin layer chromatography，TLC)(石油醚-乙酸乙酯(2:1，V/V))檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液傾入用NaHCO3調(diào)成pH≈9的冰水混合物，強(qiáng)烈攪拌，析出大量白色固體，抽濾，干燥后得到粗產(chǎn)品。用甲醇-水(V水/V甲醇=2:1)溶液重結(jié)晶，得到白色絨毛狀固體2。

1.3.1.2 L-薄荷基-2, 3, 6, 2’, 3’, 4’, 6’-七-O-乙?；?D-乳糖苷(3)的合成

在100mL圓底燒瓶中依次加入3.40g(5.0mmol)化合物2，2.35g(15.0mmol)L-薄荷醇和15.00mL用CaH2干燥處理的二氯甲烷，攪拌至完全溶解后，再加入幾粒新活化的4?分子篩，室溫下滴加3.15mL(25.0mmol)三氟化硼乙醚溶液，反應(yīng)15h，TLC(石油醚-乙酸乙酯(3:1，V/V))顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，經(jīng)柱層析(石油醚-乙酸乙酯(1:1，V/V))分離，得到以β-構(gòu)型為主的乳白色固體產(chǎn)物3。

1.3.1.3 L-薄荷基-β-D-乳糖苷(4)的合成

在25mL圓底燒瓶中依次加入1.55g(2.0mmol)化合物3，10.00mL甲醇，攪拌至完全溶解后，室溫下滴加5.0% NaOMe/MeOH溶液調(diào)至pH≈10，TLC(AcOEt)檢測(cè)顯示反應(yīng)完全后，用732型陽(yáng)離子樹(shù)脂中和至pH≈7，過(guò)濾，濃縮至干，得到粗產(chǎn)物，用乙醇和乙酸乙酯混合溶劑(V(EtOH):V(AcOEt)=1:2)重結(jié)晶即可得到亮白色片狀晶體4。

1.3.2 L-薄荷基-β-D-乳糖苷(4)熱穩(wěn)定性測(cè)試

采用TGAQ50型熱分析儀測(cè)定化合物4的熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。熱失重分析(thermal gravimetric analysis，TGA)條件：氮?dú)鈿夥?，?0℃升溫至550℃，升溫速率為10℃/min。

1.3.3 L-薄荷基-β-D-乳糖苷4溶解性測(cè)試

參照文獻(xiàn)[23-24]，在環(huán)境溫度為20℃的室溫下分別測(cè)定L-薄荷醇、化合物4和L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷(8)在水中的溶解度。測(cè)定步驟如下：①在分析天平上準(zhǔn)確稱取樣品放入已定量的測(cè)試試管中，并用封口膜迅速封口以防吸水；②向試管中酌情加入預(yù)定量的溶劑，置于搖振床試管架上勻速振搖；③每隔5min強(qiáng)力振搖1min，連續(xù)振搖足夠時(shí)間(1h左右)，使溶質(zhì)在溶劑中達(dá)到溶解平衡；④根據(jù)樣品的溶解情況，適量補(bǔ)加準(zhǔn)確計(jì)量的溶劑，繼續(xù)振搖，如果未溶解的量較少，改為滴加；⑤觀察溶解情況，看不到溶質(zhì)顆粒時(shí)，即認(rèn)為完全溶解；⑥根據(jù)消耗溶劑的總量，計(jì)算得到在該溫度下的溶解度。

2 結(jié)果與分析

2.1 產(chǎn)物分析

化合物2：產(chǎn)量11.36g，產(chǎn)率83.7%。熔點(diǎn)117～119℃。

化合物3：產(chǎn)量2.67g，產(chǎn)率69.0%。熔點(diǎn)74～75℃?；|(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOFMS) (m/z)：計(jì)算：C36H54O18：774.331[M]；實(shí)測(cè)：797.155[M＋Na]+。

化合物4：產(chǎn)量0.70g，產(chǎn)率73.2%。熔點(diǎn)145～147℃。[α]D-54.5°(c 1.1，CH3OH)。1H NMR (400MHz, D2O)：δ 4.59(1H, d, J1,2=8.0Hz, Gal-H1)，4.48(1H, d, J1,2=7.6Hz, Glc-H1),3.94～3.99(2H, m),3.75～3.84(4H, m), 3.67～3.69(1H, m, Men-H1), 3.65～3.69(3H, m), 3.34～3.58(2H, m), 3.29(1H, dd, J2,3=8.0Hz, Gal-H2), 2.11～2.19(1H, m, Men-H7), 2.09～2.11(1H, m, Men-H6e), 1.66～1.71(2H, m, Men-H3e, Men-H4e), 1.34～1.46(1H, m,H-5), 1.23～1.29(1H, m, Men-H2), 0.92(3H, d, J=7.2Hz, Men-CH3(9)), 0.91(3H, d, J=7.4Hz, Men-C5-CH3), 0.86～1.08 (3H, m, Men-H3a, Men-H4a, Men-H6a), 0.80(3H，d，J= 6.6Hz, Men-CH3(10))。13C NMR(D2O)：δ103.3(Gal-H1), 100.6(Glc-H1), 79.3, 79.2, 75.6, 75.0, 74.6, 72.9, 72.9, 71.2, 68.8, 61.2, 60.9, 47.6, 40.7, 34.5, 31.6, 24.9, 23.1, 22.2, 21.1, 15.6。MALDI-TOFMS(m/z)：計(jì)算：C22H40O11：480.257[M]；實(shí)測(cè)：502.914[M＋Na]+。

2.2 產(chǎn)物構(gòu)型確認(rèn)

圖2 化合物3(A)和化合物4(B)的質(zhì)譜圖Fig.2 Mass spectra of compound3 and compound 4

圖3 化合物4的核磁共振圖Fig.3 NMR spectra of compound 4

圖2和上述的MALDI-TOFMS(m/z)數(shù)據(jù)(化合物3：計(jì)算：C36H54O18：774.331[M]；實(shí)測(cè)：797.155[M＋Na]+；化合物4：計(jì)算：C22H40O11：480.257[M]；實(shí)測(cè)：502.914[M＋Na]+)可見(jiàn)，化合物3為全乙?；樘桥cL-薄荷醇直接偶聯(lián)成苷產(chǎn)物，化合物4為相應(yīng)的乙酰基完全被脫除的乳糖苷?；衔?的1H NMR數(shù)據(jù)表明存在δ4.59(1H, d, J1,2= 8.0Hz, Gal-H1)，δ4.48(1H, d, J1,2=7.6Hz, Glc-H1)的特征峰。根據(jù)吡喃型糖環(huán)中1H NMR信號(hào)α構(gòu)型J1,2=2～4Hz，β構(gòu)型J1,2=6～8Hz的規(guī)則[25-26]可知，化合物4的1H NMR譜中除了存在固有的Galp(β1→4)Glcp的特征峰δ 4.59 (1H, d, J1,2=8.0Hz，Gal-H1)外，還存在乳糖與L-薄荷醇成苷新產(chǎn)生的特征峰δ 4.48 (1H, d, J1,2= 7.6Hz，Glc-H1)，由此可判定所合成的目標(biāo)化合物4新形成的糖苷鍵為β-型結(jié)構(gòu)。

2.3 全乙?；樘?分離條件的選擇

1,2,3,6,2’,3’,4’,6’-八-O-乙酰基-D-乳糖2的合成中，一般是將反應(yīng)液直接傾入冰水中劇烈攪拌，再抽濾除去母液重結(jié)晶得到產(chǎn)品[26]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，改為將冰水溶液調(diào)成微弱的堿性可以有效地中和反應(yīng)所產(chǎn)生的乙酸，明顯地降低了因副產(chǎn)的乙酸對(duì)化合物2的溶解損失，使得化合物2收率提高了15%左右。不過(guò)，為了防止乙酰保護(hù)基的堿性水解的隱患，冰水溶液堿性不能太強(qiáng)，pH值大約調(diào)至8～9為佳；否則，乙酰保護(hù)基可能部分脫除，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.4 糖苷化方法的選擇

糖苷化方法中，乳糖供體有全苯甲?；樘侨纫阴啺孵ァ宕?、硫代糖苷等多種供體形式可供選擇，硫代糖苷和三氯乙酰亞胺酯供體合成步驟較長(zhǎng)，三氯乙酰亞胺酯和溴代糖供體穩(wěn)定性較差，溴代糖供體與L-薄荷醇進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)需用較貴的碳酸銀催化劑以及容易分解等問(wèn)題[1,5]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在三氟化硼-乙醚的催化下，采用所合成的全乙?；樘?為乳糖供體，與L-薄荷醇反應(yīng)，通過(guò)柱層析分離進(jìn)行純化，得到了主要結(jié)構(gòu)為β構(gòu)型的產(chǎn)物L(fēng)-薄荷基-2,3,6,2’,3’,4’,6’-七-O-乙酰基-D-乳糖苷3。

2.5 L-薄荷基-β-D-乳糖苷4分離純化條件的選擇

脫除酰基保護(hù)所得到的薄荷基糖苷的分離純化，一般都是通過(guò)柱層析實(shí)施的[10,13]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，L-薄荷基-2,3, 6,2’,3’,4’,6’-七-O-乙酰基-D-乳糖苷3在甲醇鈉/甲醇中脫除乙?；Ｗo(hù)后所得到的化合物4雖然可通過(guò)柱層析方法純化，不過(guò)由于其在乙酸乙酯中溶解度很小，在醇類溶劑中溶解性較好。利用乙醇和乙酸乙酯按一定比例復(fù)配成混合溶劑(V(EtOH):V(AcOEt)=1:2)通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行純化。獲得了純的β構(gòu)型產(chǎn)物4。這種方法替代了較為復(fù)雜的柱層析分離方法，大大降低了分離純化費(fèi)用，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。

2.6 L-薄荷基-β-D-乳糖苷4的熱失重分析

如圖4所示，熱失重分析結(jié)果表明：L-薄荷基-β-D-乳糖苷4在50.00～273.68℃區(qū)間內(nèi)質(zhì)量變化率較小，微弱的質(zhì)量減少可能是由于殘存的溶劑或吸附的水發(fā)生解吸引起。溫度上升至273.68～380.87℃范圍時(shí)，樣品因熱分解而失重，質(zhì)量變化較快，在335.28℃時(shí)出現(xiàn)最大質(zhì)量損失率，整個(gè)失重區(qū)間內(nèi)，質(zhì)量損失量占總量的83.9%以上。溫度高于380℃時(shí)，基本分解完畢。因此，經(jīng)過(guò)乳糖基修飾的L-薄荷基-β-D-乳糖苷4熱穩(wěn)定性顯著增加。

圖4 -薄荷基-β-D-乳糖苷的熱失重分析Fig.4 Thermo gravimetic analysis (TGA) of L-menthyl -D-lactoside

2.7 L-薄荷基-β-D-乳糖苷4溶解性評(píng)價(jià)

圖5 -薄荷基-β-D-葡萄糖苷的合成路線Fig.5 Schematic scheme of L-menthyl -D-glucoside

按照文獻(xiàn)合成方法[10]，如圖5所示，以葡萄糖為原料，通過(guò)乙?；?、與L-薄荷醇反應(yīng)、脫保護(hù)，得到L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷8，用于下述的水溶性測(cè)試和比較。

表1 20℃條件下兩種糖苷在不同溶劑中的溶解度Table1 Solubility of two glycosides in different solvents at 20 ℃g/100g

溶解度定性以中國(guó)藥典凡例上的規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)。如表1所示，溶解性測(cè)試結(jié)果表明：在環(huán)境溫度為20℃的室溫下，L-薄荷醇和L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷8均較難溶于水，而含有二糖單元的L-薄荷基-β-D-乳糖苷4在水和乙醇中溶解性都較好，分別高達(dá)32.93%和27.53%；而在乙酸乙酯中L-薄荷基-β-D-乳糖苷4溶解性較L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷8低。比較L-薄荷基-β-D-乳糖苷4和L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷8的結(jié)構(gòu)，根據(jù)相似相溶原理解釋，由于溶劑的極性是水＞乙醇＞乙酸乙酯，而L-薄荷基-β-D-乳糖苷4含有二糖結(jié)構(gòu)，糖環(huán)上帶有較多的親水性較強(qiáng)的羥基，導(dǎo)致分子極性增大，因此在極性溶劑水和乙醇中溶解度增大，尤其是在極性較強(qiáng)的溶劑水中更大(形成氫鍵能力增強(qiáng))而在極性較弱的溶劑乙酸乙酯中溶解度則降低。

L-薄荷基-β-D-乳糖苷4分子中L-薄荷基結(jié)構(gòu)可賦予其清涼效果，風(fēng)味獨(dú)特；作為一種熱穩(wěn)定性好、水溶性高的新型涼味劑，經(jīng)糖苷化修飾的L-薄荷基-β-D-乳糖苷4明顯地改進(jìn)了L-薄荷醇的水溶性，在加工過(guò)程便于用水溶解，從而易于有效地分散到焙烤食品、清涼飲料、煙草、日化用品、藥品等中，有望得到品質(zhì)穩(wěn)定、風(fēng)味獨(dú)特的產(chǎn)品。

3 結(jié)3 論

以α-乳糖、L-薄荷醇為原料，經(jīng)過(guò)乙?；?、偶聯(lián)、脫保護(hù)反應(yīng)，高效地合成了L-薄荷基-β-D-乳糖苷4，總收率達(dá)到42.3%。該糖苷熱穩(wěn)定性高，水溶性好，在水中的溶解度達(dá)到32.93%。

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Chemical Synthesis of L-Menthyl β-D-Lactoside

LU Gao-chao，CHEN Lang-qiu*，TANG Qiu-e，LIU Deng-feng，LI Hong-wei，CHEN Li
(Key Laboratory of Environmentally Friendly Chemistry and Application of Ministry of Education, College of Chemistry, Xiangtan University, Xiangtan 411105, China)

The molecular structure of L-menthol was modified to obtain a glycosylated derivative with improved heat stability and water solubility. L-menthyl β-D-Lactoside was synthesized from L-menthol and α-lactose by acetylation, coupling, and deprotection with a total yield of 42.3%. intermediate products and the final product were measured for melting point and optical rotation and characterized by NMR and MS. The synthetic L-menthyl β-D-lactoside was stable to heat and very soluble in water.

menthol；lactose；L-menthyl β-D-lactoside；freshener；water solubility

TS202.3；O621.3

A

1002-6630(2013)04-0083-05

2011-11-21

湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(10JJ6023；05JJ40054)；湘潭大學(xué)第七批大學(xué)生創(chuàng)新基金研究項(xiàng)目(序號(hào)：54)；湘潭大學(xué)博士科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(05QDZ09)

盧高超(1986—)，男，碩士研究生，研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成。E-mail：lugaochao0526@163.com

*通信作者：陳朗秋(1964—)，男，教授，博士，研究方向?yàn)樘腔瘜W(xué)、食品添加劑及藥物合成。E-mail：chengood2003@263.net