王娟 張森森 陳麗娟 張啟國(guó) 周榮富

硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)帶狀皰疹的臨床研究

王娟 張森森 陳麗娟 張啟國(guó) 周榮富

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，迄今為止仍是一種不可治愈的疾病。近年來，隨著硼替佐米、沙利度胺和來那度胺等針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的新藥應(yīng)用，預(yù)后得到顯著改善。但隨之產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)應(yīng)引起我們足夠的重視。既往研究報(bào)道經(jīng)硼替佐米治療的MM患者帶狀皰疹有較高的發(fā)生率。本文旨在對(duì)經(jīng)硼替佐米治療的老年MM患者的帶狀皰疹發(fā)生率作一回顧性分析。

1 研究對(duì)象

回顧性分析2008年4月至2012年11月經(jīng)硼替佐米治療31例MM患者的臨床資料，其中，男22例，女9例，年齡60～77歲，初診中位年齡為66歲。根據(jù)M蛋白類型分為：IgG型13例，IgA型10例，IgD型1例，λ輕鏈型6例。據(jù)Durie?Salmon（D?S）分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期27例。據(jù)國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例。疾病診斷參照WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，包括初診及復(fù)發(fā)難治患者，硼替佐米可單用或聯(lián)合地塞米松、馬法蘭等其他化療藥物，硼替佐米每天用量均為1.3 mg/m2。

2 結(jié)果

2.1 MM患者帶狀皰疹發(fā)生率 31例經(jīng)硼替佐米治療的MM患者中發(fā)生帶狀皰疹的患者4例，發(fā)生率為12.9％。4例患者中，男2例，女2例。根據(jù)M蛋白類型分為：IgGκ型1例，IgDλ型1例，λ輕鏈型2例。據(jù)D?S分期，4例均為Ⅲ期。據(jù)ISS分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期3例。帶狀皰疹發(fā)生在頸部1例，胸部1例，腹股溝區(qū)1例，面部1例。皰疹形態(tài)為簇集性粟粒大丘皰疹、水皰，皰壁緊張，部分結(jié)痂，均伴有不同程度的神經(jīng)痛。

2.2 伴有帶狀皰疹MM患者T細(xì)胞亞群分析 對(duì)該4例患者進(jìn)行了T細(xì)胞亞群分析，4個(gè)發(fā)生皰疹病毒的患者CD8＋比例均增高，CD4＋/CD8＋比值降低。見表2。

表2 4例伴有皰疹病毒患者的T細(xì)胞亞群

3 討論

MM是一種以貧血、骨骼破壞、腎損害為特征的漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占10％左右［2?3］，其發(fā)病率在西方為4/10萬，發(fā)病的中位年齡在65歲左右，＜40歲者少見，男性多于女性。迄今為止MM仍是一種不可治愈的疾病。

硼替佐米作為全球第一個(gè)以蛋白酶體為靶向的癌癥藥物，在包括MM等多種腫瘤中發(fā)揮著重要作用的一種強(qiáng)效的、選擇性的、可逆的蛋白酶體抑制劑［4］，對(duì)于治療復(fù)發(fā)難治性與初治MM均具有重要的意義［5］。用量為1.3 mg/m2的硼替佐米單藥治療MM時(shí)其治療的整體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）可達(dá)40％ ～52％，其中完全緩解率（complete responses rate，CR）或接近完全緩解率（near com?plete responses rate，nCR）占 5％ ～10％［6］。硼替佐米可克服MM細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物如地塞米松、阿霉素、馬法蘭等藥物的耐受性［7］，已作為治療MM的一線治療新藥。

研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米主要可出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：頭昏、乏力、以外周神經(jīng)病變?yōu)橹鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、腹瀉便秘等消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性等［8］。另外，許多研究顯示在用硼替佐米治療的MM患者中很多可伴發(fā)帶狀皰疹［7，9?10］。在一項(xiàng)評(píng)估蛋白酶體抑制劑延長(zhǎng)緩解率的研究中，硼替佐米單藥組發(fā)生帶狀皰疹的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于大劑量地塞米松治療組（13％比5％）［7］。另一項(xiàng)觀察比較硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、潑尼松與馬法蘭、潑尼松治療不適合移植的初診MM患者效果的研究中，前者發(fā)生帶狀皰疹的比例為13％，而后者僅為4％［11］。Kim等［9］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析顯示經(jīng)硼替佐米治療的MM患者發(fā)生帶狀皰疹的發(fā)生率為11％ ～22.3％。本研究結(jié)果顯示硼替佐米治療組帶狀皰疹的發(fā)生率為12.9％，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。

帶狀皰疹是一種伴隨著痛苦的皮疹，通常在2～4周可消退，但或可伴有嚴(yán)重的臨床后遺癥，例如，9％～34％的患者可發(fā)生持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛［12］。帶狀皰疹的發(fā)生是因?yàn)闈摲乃粠畎捳畈《荆╲aricella zoster virus，VZV）的激活。在自然感染或免疫接種后，少量病毒可潛伏在背根和顱神經(jīng)節(jié)。當(dāng)機(jī)體免疫功能減低時(shí)，病毒可能復(fù)制并沿著神經(jīng)軸突到達(dá)相應(yīng)的神經(jīng)所支配的區(qū)域，產(chǎn)生帶狀皰疹。免疫功能低下的患者，如接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療，化療或移植后接受免疫抑制藥物治療的患者，其發(fā)生帶狀皰疹的危險(xiǎn)性增加，本組病例均為硼替佐米聯(lián)合大劑量地塞米松治療患者。

硼替佐米如何激活VZV的機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為硼替佐米治療后伴發(fā)帶狀皰疹可能與機(jī)體免疫功能受到抑制有關(guān)，因MM患者的細(xì)胞免疫及體液免疫均受損［13］。Maseda等［14］用Bal b/c小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑可嚴(yán)重影響淋巴細(xì)胞的發(fā)育，T、B淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞及成熟淋巴細(xì)胞數(shù)量均明顯降低。Schutt等［15］證實(shí)在發(fā)生帶狀皰疹的MM患者中CD4＋T淋巴細(xì)胞較未發(fā)生帶狀皰疹的MM患者是顯著降低的，說明MM患者的細(xì)胞免疫功能受到影響。而本研究結(jié)果顯示CD4＋T淋巴細(xì)胞比例在正常范圍，但CD8＋比例有所增高，CD4＋/CD8＋比例降低，說明該類患者存在免疫功能紊亂。

NCCN指南已建議對(duì)應(yīng)用硼替佐米治療的患者給予預(yù)防性用藥。雖然硼替佐米治療伴發(fā)的帶狀皰疹通常并不嚴(yán)重，經(jīng)及時(shí)有效的治療后可得到明顯好轉(zhuǎn)，但在臨床實(shí)踐中，我們?nèi)砸o予足夠的重視，對(duì)于應(yīng)用硼替佐米治療的患者，應(yīng)注意密切觀察其體溫變化，局部皮膚有無發(fā)生皮疹、疼痛癥狀等，如出現(xiàn)異常應(yīng)給予及時(shí)處理并做好積極的預(yù)防工作。

［1］ The International Myeloma Working Group.Criteria for the classification of monoclonal gammopathies，multi?plemyeloma and related disorders：a report of the International Myeloma Working Group［J］.Br J Hematol，2003，121（5）：749?757.

［2］ Rajkumar SV.Treatment of multiple myeloma［J］.Nat Rev Clin Oncol，2011，8（8）：479?491.

［3］ Rajkumar SV，Gahrton G，Bergsagel PL.Approach to the treatment of multiplemyeloma：A clash of philo?sophies［J］. Blood， 2011， 118（12）：3205?3211.

［4］ Kumar SK，Rajkumar SV，Dispen?zieri A，et al.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies［J］.Blood，2008，111（5）：2516?2520.

［5］ Yang G，Chen W，Wu Y.Borte?zomib，dexamethasone plus thalido?mide for treatmentof newly diagnosed multiple myeloma patients with or without renal impairment［J］.Chin J Cancer Res， 2013， 25 （2）：155?160.

［6］ Zheng W，Wei G，Ye X，et al.Bortezomib in combination with dexa?methasone and subsequent thalido?mide for newly?diagnosed multiple myeloma：a Chinese experience［J］.Leuk Res， 2009， 33 （12）：1615?1618.

［7］ Chanan?khan A，Sonneveld P，Schus?ter MW，etal.Analysis ofherpes zos?ter events among bortezomib?treated patients in the phase III APEX study［J］.J Clin Oncol，2008，26（29）：4784?4790.

［8］ Colson K，Doss DS，Swift R，et al.Expanding role of bortezomib in mul?tiple myeloma：nursing implications［J］.Cancer Nurs，2008，31（3）：239?249.

［9］ Kim SJ，Kim K，Kim BS，et al.Bortezomib and the increased inci?dence of herpes zoster in patientswith multiplemyeloma［J］.Clin Lympho?ma Myeloma， 2008， 8 （4）：237?240.

［10］Tong Y，Qian J，Li Y，et al.The high incidence of varicella herpes zoster with the use of bortezomib in 10 patients［J］.Am J Hematol，2007，82（5）：403?404.

［11］San Miguel JF，Schlag R，Khuageva NK，et al.Bortezomib plus melpha?lan and prednisone for initial treat?ment ofmultiplemyeloma［J］.N En?gl Med J，2008，359（9）：906?917.

［12］Weaver BA.Herpes zoster overview：natural history and incidence［J］.J Am Osteopath Assoc，2009，109（6 Suppl2）：S2?S6.

［13］Aoki T，Nishiyama T，Imahashi N，et al.Efficacy of continuous，daily，oral，ultra?low?dose 200 mg acyclovir to prevent herpes zoster events among bortezomib?treated patients：a report from retrospective study［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41（7）：876?881.

［14］Maseda D，Meister S，Neubert K，et al.Proteasome inhibition drastically but reversibly impairsmurine lympho?cyte development［J］.Cell Death Differ，2008，15（3）：600?612.

［15］Schuut P，Brandhorst D，Stellberg W，et al.Immune parameters in multiplemyeloma patients：influence of treatment and correlation with op?portunistic infections［J］. Leuk Lymphoma， 2006， 47 （8）：1570?1582.

R 733.3

B

10.3969/j.issn.1003?9198.2013.12.026

2013?07?05）

南京市衛(wèi)生局科研基金（201108020）

210008 江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥劑科（王娟），血液科（張啟國(guó)，周榮富）；210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科（張森森，陳麗娟）

周榮富，Email：rfzhoucn＠163.com