羅婷，程琳

（華僑大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，福建 廈門361021）

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸首次由Baker等［1］于1952年報(bào)道.作為有機(jī)合成中間體，該化合物可用于合成具有抗瘧疾活性作用的繡球花生物堿的衍生物［1］，以及具有多種生物活性作用的喹唑啉酮衍生物［2］，亦可作為苯炔前體用于合成各種三蝶烯衍生物［3-6］.文獻(xiàn)［2-3］報(bào)道了以2，3-二甲基-1，3-丁二烯和馬來酰亞胺為初始原料，經(jīng)Diels-Alder反應(yīng)及脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)后得到4，5-二甲基鄰苯二甲酰亞胺，再經(jīng)水解及Hoffman降解兩步反應(yīng)制得2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的制備方法.該合成方法反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)中使用了苯、二苯醚、十氫化萘等有毒的有機(jī)溶劑，芳構(gòu)化過程為高溫反應(yīng)且會放出大量有毒的H2S氣體，并且終產(chǎn)物不易分離純化.從綠色合成的角度看，該方法并非理想的合成方法.本文采用常見的合成靛紅的方法［7-8］，并參考2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法［9］，對文獻(xiàn)［1］中靛紅的分離方法加以改進(jìn)，以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)三步反應(yīng)成功合成了2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

Nexus-470型傅里葉變換紅外光譜儀（美國Nicolet公司，KBr壓片）；DMX-500型核磁共振儀（德國Bruker Avance公司）；DSC-2910型熱分析儀（美國TA公司）；所有試劑均為市售分析純，使用前未經(jīng)純化.

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成路線，如圖1所示.

1.2.1 3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺的合成 在500 m L三口燒瓶中加入300 m L水和19.85 g（0.12 mol）水合三氯乙醛，攪拌下在此水溶液中依次加入120.7 g無水硫酸鈉，12.1 g（0.1 mol）3，4-二甲基苯胺，6 m L濃鹽酸和13.9 g（0.2 mol）鹽酸羥胺.加完后水浴升溫至70℃，恒溫反應(yīng)1 h；再升溫至80℃，恒溫反應(yīng)2 h.反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，水洗固體，干燥，得17.9 g土黃色粉末狀固體，即3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺，其產(chǎn)率為93.2%.用無水乙醇重結(jié)晶后，測得其熔點(diǎn)為187℃（文獻(xiàn)［1］中的熔點(diǎn)為179～180℃）.

圖1 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成Fig.1 Synthesis of 2-amino-4，5-dimethylbenzoic acid

1.2.2 5，6-二甲基靛紅的合成 用10 m L水稀釋100 m L濃硫酸，攪拌下在此溶液中慢慢地加入19.2 g（0.1 mol）化合物，即3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺.加料過程冰浴并持續(xù)0.5 h.在室溫下攪拌反應(yīng)4 h.將反應(yīng)液倒入500 m L冰水中，沉降10 min，抽濾分離，用大量水沖洗濾餅，直至濾液p H值約為6.將濾餅溶于200 m L，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液，抽濾除去不溶物，用鹽酸酸化濾液至p H為8，改用36%的乙酸滴至不再有固體析出.抽濾，固體棄之，保留酒紅色濾液.濾液繼續(xù)用鹽酸酸化至p H小于1，有橙黃色固體生成.抽濾，水洗后干燥，得8.36 g橙黃色固體，即5，6-二甲基靛紅，產(chǎn)率為47.8%.用無水乙醇重結(jié)晶后，得紅色粉末狀固體，熔點(diǎn)為220～221℃（文獻(xiàn)［1］中的熔點(diǎn)為214～215℃）.

1.2.3 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成 將8.75 g（0.05 mol）的5，6-二甲基靛紅溶于250 m L 的1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液，并置于500 m L三口燒瓶中，攪拌下慢慢滴加125 m L，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的雙氧水.室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3 h，加入少量活性炭，再攪拌10 min后過濾，濾液用鹽酸滴定至p H為5～6.抽濾，水洗，干燥.粗品經(jīng)鄰二甲苯重結(jié)晶，得6.34 g淡黃色固體，即2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸，其產(chǎn)率為76.9%，熔點(diǎn)為219～220℃（文獻(xiàn)［1］中熔點(diǎn)為213～214℃）.

2 結(jié)果與討論

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)通過FT-IR，1H NMR譜進(jìn)行表征.

5，6-二甲基靛紅的FT-IR（KBr，ν）譜：3 190 cm-1處為 N-H 伸縮振動(dòng)吸收峰，2 978，2 855，1 388 cm-1處分別為甲基C-H伸縮振動(dòng)和彎曲振動(dòng)吸收峰，1 749，1 718 cm-1處為相連的兩個(gè)羰基的伸縮振動(dòng)吸收峰；1 624，1 475 cm-1處為苯環(huán)碳骨架的伸縮振動(dòng)吸收峰.

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的FT-IR（KBr，ν）譜：3 493，3 385 cm-1處為氨基 N-H 伸縮振動(dòng)吸收峰，3 100～2 450 cm-1處的寬峰為羧基O-H伸縮振動(dòng)吸收峰；1 663 cm-1處為羰基的伸縮振動(dòng)吸收峰，1 589，1 496 cm-1處為苯環(huán)碳骨架的伸縮振動(dòng)吸收峰.

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的1H NMR譜，如圖2所示.從化學(xué)位移（δ）看：7.44，6.54處的峰應(yīng)為苯環(huán)上兩個(gè)質(zhì)子的吸收峰，這兩處峰均為單峰，未出現(xiàn)耦合，說明這兩個(gè)質(zhì)子為苯環(huán)上的孤立氫，則7.44，6.54處分別為C6-H 和C3-H 的吸收峰；2.12，2.06處的峰分別歸屬為C5-CH3和C4-CH3上的質(zhì)子吸收峰.由于氨基與羧基上的質(zhì)子都屬于活潑氫，這兩個(gè)吸收峰均未出現(xiàn).且譜圖中各種氫吸收峰的積分面積比與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相符，說明成功合成了標(biāo)題化合物.

首先，以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)與水合氯醛、水、無水硫酸鈉、濃鹽酸及鹽酸羥胺共同作用，高產(chǎn)率得到3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺.

圖2 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的1 H NMR譜Fig.2 1 H NMR spectrum of 2-amino-4，5-dimethylbenzoic acid

然后，3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺在93%的濃H2SO4作用下發(fā)生分子內(nèi)的傅氏?；磻?yīng)得到5，6-二甲基靛紅.從3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺的結(jié)構(gòu)式看，傅氏酰基化反應(yīng)可能會發(fā)生在2位及6位碳原子上.但從圖2可以看出，傅氏?；磻?yīng)并未發(fā)生在2位碳原子上，可能是由于其鄰位碳原子上的甲基旋轉(zhuǎn)存在位阻，致使該反應(yīng)不易發(fā)生在2位，因此，傅氏酰基化反應(yīng)發(fā)生在6位得到5，6-二甲基靛紅.該反應(yīng)開始時(shí)會放出大量熱量，為防止局部過熱而炭化，需在冰浴條件下將3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺慢慢加到濃H2SO4中.另外，該步反應(yīng)的主產(chǎn)物（5，6-二甲基靛紅）需使用鹽酸和乙酸的分級沉淀來達(dá)到分離純化的目的.

最后，5，6二甲基靛紅在NaOH水溶液中經(jīng)雙氧水氧化開環(huán)得到2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸.產(chǎn)物以鈉鹽的形式存在于溶液中，要得到產(chǎn)物還需加鹽酸將其中和出來.但由于它是兩性物質(zhì)，鹽酸的用量要適當(dāng)，為保證產(chǎn)物完全析出，溶液p H值應(yīng)調(diào)節(jié)在5～6之間，必要時(shí)可以滴加醋酸加以調(diào)節(jié).

3 結(jié)論

采用常見的合成靛紅的方法，以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)縮合、環(huán)化制得5，6-二甲基靛紅，然后在H2O2／NaOH條件下室溫反應(yīng)合成了2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸，三步反應(yīng)總收率為34.3%.化合物通過FT-IR，1H NMR表征，證明了其結(jié)構(gòu)的正確性.該方法以水溶液為反應(yīng)體系，未使用有機(jī)溶劑，且原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，產(chǎn)物純度較高，符合綠色合成的理念，為2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成提供了一種簡便實(shí)用的方法.

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