張功臣

（奧星公司，上海 200050）

1 前言

死角檢查是系統(tǒng)進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）時(shí)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。在潔凈流體工藝系統(tǒng)（制藥用水系統(tǒng)與配液/CIP/SIP系統(tǒng)）中死角過(guò)大所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)主要如下：①為微生物繁殖提供了“溫床”并導(dǎo)致“生物膜”的形成，引起微生物指標(biāo)、TOC指標(biāo)或內(nèi)毒素指標(biāo)超標(biāo)，導(dǎo)致水質(zhì)指標(biāo)不符合藥典要求；②系統(tǒng)消毒或滅菌不徹底導(dǎo)致的二次微生物污染；③系統(tǒng)清洗不徹底導(dǎo)致的二次顆粒物污染或產(chǎn)品交叉污染。在潔凈流體工藝系統(tǒng)中，任何死角的存在均可能導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)的污染。因此，中國(guó)2010版GMP要求“管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管”[1]。

2 死角的定義

《美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)生物加工設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)》2009版（《ASME BPE 2009》）對(duì)于死角有準(zhǔn)確的定義，“死角”是指當(dāng)管路或容器使用時(shí)，能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.）。

1976年，美國(guó)FDA在CFR212法規(guī)上第一次采用量化方法進(jìn)行死角的質(zhì)量管理，工程上俗稱“6D”規(guī)則[2]，其含義為“當(dāng)L/d<6時(shí)，證明此處無(wú)死角”，其中L指“流動(dòng)側(cè)主管網(wǎng)中心到支路盲板（或用點(diǎn)閥門中心）的距離”，d為支路的直徑。隨后的研究表明，“3D”規(guī)則更符合潔凈流體工藝系統(tǒng)的微生物控制要求，其中L的含義變更為“流動(dòng)側(cè)主管網(wǎng)管壁到支路盲板（或用點(diǎn)閥門中心）的距離”（圖1）。

圖1 6D規(guī)則與3D規(guī)則

更加準(zhǔn)確的死角量化定義來(lái)自于ASME BPE（圖2），該定義表明，L是指“流動(dòng)側(cè)主管網(wǎng)內(nèi)壁到支路盲板（或用點(diǎn)閥門中心）的距離”，D是指“非流動(dòng)側(cè)支路管道的內(nèi)徑”[3]。

圖2 死角的準(zhǔn)確量化定義

從消毒驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證的角度能有效說(shuō)明“3D”規(guī)則的合理性。死角的消毒驗(yàn)證表明，小于3D死角的支路（圖3和圖4為L(zhǎng)/D等于0，0，1.5）處很快能達(dá)到預(yù)定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（圖3和圖4為L(zhǎng)/D等于4.0，5.6，9.4）在流速為0.4m/s和1.2m/s時(shí)，支路處始終無(wú)法達(dá)到預(yù)定的消毒溫度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能達(dá)到消毒溫度外，其他支路處始終無(wú)法達(dá)到預(yù)定的消毒溫度。上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明：死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖3，圖4）。

圖3 支路垂直向下時(shí)，死角的消毒驗(yàn)證

圖4 支路垂直向上時(shí)，死角的消毒驗(yàn)證

死角的清洗驗(yàn)證表明，L/D等于2.8的用點(diǎn)支路在系統(tǒng)流速加快到一定數(shù)值時(shí)，清洗驗(yàn)證符合要求，L/D等于6的用點(diǎn)支路在系統(tǒng)流速一直增加的情況下，清洗驗(yàn)證始終不符合要求，同時(shí)，2.8D支路較6D支路能更快的達(dá)到清洗要求，上述模型進(jìn)一步表明，死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖5）。

圖5 死角的清洗驗(yàn)證

3 死角的質(zhì)量控制

雖然大多數(shù)GMP法規(guī)并未對(duì)死角標(biāo)準(zhǔn)做一個(gè)最大值的硬性規(guī)定，但基于上述研究結(jié)論，死角的“3D”規(guī)則還是得到了制藥行業(yè)的普遍認(rèn)同和推廣，例如，中國(guó)GMP、歐盟GMP和美國(guó)FDA cGMP的大多數(shù)企業(yè)均以“3D”規(guī)則（L<3D）作為安裝確認(rèn)的死角檢查標(biāo)準(zhǔn)。因生物發(fā)酵等制藥工藝的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)更大，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求生物制藥企業(yè)以更加嚴(yán)格的“2D”規(guī)則（L<2D）作為死角的安裝確認(rèn)檢查標(biāo)準(zhǔn)。WHO GMP建議系統(tǒng)盡量避免出現(xiàn)大于“1.5D”的安裝死角（Deadlegs in the pipework installation greater than 1.5 times the branch diameter should be avoided.）[4]。

《ASME BPE 2009》推薦兩種制藥用水用點(diǎn)閥門的安裝方式：①U型彎與兩通路閥門連接；②安裝T型零死角閥門，上述方法均可滿足3D死角要求（圖6）。

雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節(jié)省項(xiàng)目投資，但其微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加，因此，ISPE推薦：如果用一個(gè)有著較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門，則需要考慮用增加最低速度的方式來(lái)彌補(bǔ)其微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

自動(dòng)氬弧焊接是最安全的不銹鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動(dòng)焊接并不會(huì)影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過(guò)對(duì)制藥行業(yè)隔膜閥標(biāo)準(zhǔn)尺寸的比對(duì)發(fā)現(xiàn)：采用DN25規(guī)格的兩通路隔膜閥與U型彎自動(dòng)氬弧焊接組合時(shí)，可有效滿足用水點(diǎn)的3D死角要求；采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會(huì)造成用點(diǎn)死角超過(guò)3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達(dá)到3D標(biāo)準(zhǔn)，但其手工焊接的焊口質(zhì)量非常不穩(wěn)定，內(nèi)窺鏡影像質(zhì)量往往不是很理想，從工程實(shí)踐角度并不可取。

圖6 用水點(diǎn)閥門的死角控制

NA 卡接（圖7）能實(shí)現(xiàn)罐體附件安裝無(wú)死角，很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)。

圖7 NA卡接

死角的“3D”規(guī)則主要適用于液態(tài)的潔凈流體工藝系統(tǒng)，包括：純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、配料系統(tǒng)和在線清洗系統(tǒng)。對(duì)于新建系統(tǒng)，盡量做到全系統(tǒng)滿足“3D”規(guī)則對(duì)控制整個(gè)系統(tǒng)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)將非常有益，建議在安裝確認(rèn)時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行。對(duì)于氣體系統(tǒng)，如：純蒸汽系統(tǒng)、潔凈氮?dú)夂蜐崈魤嚎s空氣系統(tǒng)等，“3D”規(guī)則并非必需，GEP建議上述氣體系統(tǒng)的死角應(yīng)盡可能短。

4 小結(jié)

“死角”是指當(dāng)管路或容器使用時(shí)能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域。與提高流速或提高管道拋光度等級(jí)相比，實(shí)現(xiàn)死角的“3D”規(guī)則對(duì)制藥企業(yè)項(xiàng)目投資的影響相對(duì)較小，但其對(duì)流體工藝系統(tǒng)質(zhì)量保證的作用卻非常顯著，企業(yè)可將死角控制作為制藥用水系統(tǒng)已安裝確認(rèn)時(shí)一個(gè)重要的檢查項(xiàng)目對(duì)待。同時(shí)，當(dāng)系統(tǒng)死角控制的不夠理想時(shí)（如超過(guò)3D），可采用適當(dāng)增加管網(wǎng)流速或消毒頻次加以彌補(bǔ)。

[1] 國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1：無(wú)菌藥品，2010:11.

[2] FDA. Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993:10.

[3] The American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE，2009: 17.

[4] WHO. Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use, 2005:54.

[5] ISPE. Volume 4：Water and Steam Systems，2011:123.