金光輝

全麻藥物對腦神經作用研究介紹

金光輝

很多研究人員從嚙齒類動物和靈長類動物的實驗中獲得的證據表明：我們臨床經常使用的全麻藥物會對中樞神經系統(tǒng)造成傷害，而處于發(fā)育期的大腦受到損傷后，記憶功能會有所減退。本文將對當今全麻藥物的毒性作用進行探討，讓大家對毒性研究的進展增加了解，希望改變一些臨床麻醉的使用觀念。

全麻藥物；毒性；神經系統(tǒng)

1 全麻藥物對腦神經作用研究綜述

1999年Ikonomidou等[1]首次報道了注射N-甲基-天冬氨酸的老鼠發(fā)生神經細胞改變后，基于人們對兒童使用全麻藥物情況的關注，開展了更多的對全麻藥物是否對神經系統(tǒng)有毒害作用的研究。2004年Scallet等[2]報道了麻醉藥物引起的腦死亡與劑量和服用時間都有相關性。如果患者是妊娠末期的孕婦或者新生嬰兒，進行全身麻醉后導致海馬神經元死亡，直接導致兒童以后的學習能力下降[3，4]。在2008年，Majewsk-Tiedeken等[5]用實驗證明了，全麻藥物對成年嚙齒類動物的中樞神經系統(tǒng)也存在傷害作用。醫(yī)學的進步使人的壽命得到延長，老年人因為麻醉手術的可能性不斷增大而受到人們的關注。2004年Jevtovic-Todorovic等[6]發(fā)現麻醉藥物對老年大鼠的神經系統(tǒng)帶來傷害，而且老年大鼠比成年大鼠更容易受到麻醉藥物的損傷。

2 關于全麻藥物對腦神經作用的病理研究

現在使用的大多數麻醉藥物，都是NMDA受體拮抗劑類或者氨基丁酸受體激動劑，這些受體可以影響突觸、神經元的生長和細胞的存在。一般認為，當神經系統(tǒng)發(fā)育旺盛時，神經元對一些干擾極其敏銳，如果NMDA受體拮抗劑或者GABA受體激動劑對突觸的環(huán)境造成擾亂，就會造成神經細胞的受傷或者死亡。關于成年動物神經系統(tǒng)的受損情況[7]，認為是大腦中存在著未能發(fā)育成熟的細胞，當這些細胞發(fā)育成神經元環(huán)路的時候，它對全麻藥物就有了很強的易感性。

3 全麻藥物傷害腦神經機制的幾種假設

3.1補償機制 很多學者[8]認為，在神經系統(tǒng)發(fā)育高峰期間注射的NMDA受體拮抗劑，通過斷開NMDA受體來擾亂了NMDA系統(tǒng)，身體就會把NMDA受體增加來補償損失。麻醉過后，神經元由于接受大量的氨基酸而導致毒性，結果是神經細胞死亡。如果GABA受體激動劑也在此時加入，神經系統(tǒng)的損傷就更加嚴重。

3.2突觸修飾假設 突觸可以在一些條件下對自己的形態(tài)、數目和功能進行調整，此為突觸的可塑性。當前還沒有令人信服的突觸可塑性的分子機制解釋，有學者認為是突觸素的調節(jié)作用影響了突觸的發(fā)生[9]。Nikizad等[10]通過實驗證明了復合麻醉藥咪達唑侖等導致動物永久性神經元受損與調節(jié)蛋白的表示方式有明顯相關性。

3.3Aβ假說 β淀粉蛋白的形成分解過程被異氟烷等麻醉藥物影響而改變，Aβ聚合成寡聚體后，在神經元中間沉積的多肽變成老年斑。與此同時，神經元內部的鈣離子濃度升高，蛋白酶激活以后導致tau蛋白磷酸化。Aβ的沉積還將導致一些免疫炎癥和神經毒性反應，最終使大量的神經元變形乃至凋亡。

3.4神經營養(yǎng)行凋亡 上世紀就有研究表明BDNF可以保護神經，但原因并不清晰。Lu等[11]的實驗表明，常用的麻醉藥如異氟烷等可以使大鼠神經細胞凋亡，并且損傷與時間有相關性的同時，與BDNF也存在依賴性。在丘腦的神經細胞的死亡明顯依賴于Trk的途徑，在此基礎上，β-雌二醇作為一種性激素，對于Trk的蛋白水平的上升并抑制神經細胞的凋亡。所以我們可以假設神經營養(yǎng)性失調是一種可能的細胞凋亡機理。

4 未知的領域和存在的問題

以上研究都證實了全麻藥物導致神經細胞的凋亡，如果要徹底弄清楚麻醉藥物存在的危險，還有一些關鍵環(huán)節(jié)需要驗證：①神經細胞的死亡是否和常用麻醉藥的使用有嚴格關系。②麻醉藥物引起的神經細胞死亡是普遍特性還是需要單獨處理每種藥物。③對患者局部麻醉是否也會引起同樣的結果。④人類的易感期到底在什么時間段。⑤對于嚙齒類動物和靈長類動物的實驗發(fā)現對人類是否適用。⑥行為的變化是否可以恢復。

5 總結

由于麻醉實驗的各種條件和客體都不同，能否從動物的結論延伸到人類還有爭議。但是找出神經元受傷是否確定的和全身麻醉有關的評測辦法，是當前學者們面臨的非常迫切的課題。無論如何，在我們不知道如何避免神經元被麻醉藥物毒害以前，全身麻醉仍然是一個醫(yī)學史上的豐碑。

[1] Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, et al. Blockade of NMDA recepstors and apoptotic neuro-degeneration in the developing brain. Science,1999,283(5398)：70-74.

[2] Scaller AC, Schmued LC, Slikker W Jr, et al.Developmental nerrotoxicity of ketamine:mor-phometric confirmation, exposure parameters, and multiple fluorescent fluorescent labeling of apoptoic neu-rons. Toxicol Sci,2004,81(2):364-370.

[3] Fredriksson A, Archer T, Alm H, et al. Neurofunctional deficits and potentiated apoptosis by neonatal NMDA agtagonist administration. Behav Brain Res,2004,153(2):367-376.

[4] Fredriksson A, Poten E, Gordh T, et al. Neonatal exposure to a combination of N-methyl-D-aspartate and gamma aminobutyric acid type A receptor ancsthetic agents potentiates apoptotic neurodegeneration and persistent Behavioral deficits. Anesthesioloty,2007,107(3):427-436.

[5] Majewski-Tiedeken CR, Rabin CR, Siegel SJ.Ketamine exposure in adult mice leads to increased cell death in C2 h, DBA2 and FVB inbred mouse strains. Drug Alcohol Depend,2008,92(1-3):217-227.

[6] Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system. Annu Rev Neurosci,2005,28:223-250.

[7] Slikker W Jr, Zou X, Hotchkiss CE, et al. Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey. Toxicol Sci,2007,98(1):145-158.

[8] Janz R, Sudhof TC, Hammer RE, et al. Essential roles in synaptic plasticity for synaptogyrin l and synaptophysin l. Neuron,1999,24(3):687-700.

[9] Yamauchi T. Neuronal protein kinsse discovery, progress in a quarter of a century, and perspective: implication for learning and memory. Bilo Pharm Bull, 2005,28(8):1342-1354.

[10] Lu LX, Yon JH, Carter LB, et al. General anesthesis actives BDNF dependent neuroapo ptosis in the developing rat brain. Apoptosis, 2006,11(9):1603-1615.

[11] Volosin M, Song W, Almetida RD, et al. Interaction of survival and death signaling in hasal forebrain neurons:roles of meurot rophins and proneuurot rophins. J Neurosci,2006,26(29):7756-7766.

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