郭瑞光 王喆琨 苗積國

山東省平度市人民醫(yī)院急診科，山東平度 266700

冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

郭瑞光 王喆琨 苗積國

山東省平度市人民醫(yī)院急診科，山東平度 266700

冠狀動(dòng)脈支架已成為臨床治療急性冠脈綜合征的重要方法之一，而支架內(nèi)再狹窄仍無法避免，嚴(yán)重影響患者的長期預(yù)后。近年來，對支架內(nèi)再狹窄的研究已成為冠狀動(dòng)脈介入與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，本文就支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

冠狀動(dòng)脈；支架；再狹窄；研究進(jìn)展

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)自20世紀(jì)80年代應(yīng)用于臨床以來，得到了迅猛的發(fā)展，并已經(jīng)成為心肌血運(yùn)重建的主要手段，但支架置入術(shù)后仍有10%～50%[1]的患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR），以術(shù)后 3～6 個(gè)月為高峰期，6個(gè)月后的發(fā)生率明顯降低，這嚴(yán)重影響了支架置入術(shù)的療效和患者的長期預(yù)后。因此，解決支架內(nèi)再狹窄是當(dāng)今冠心病介入治療領(lǐng)域的難點(diǎn)與重點(diǎn)之一[2]。

ISR是指支架置入術(shù)后6～9個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)其管腔凈丟失率≥50%。Mehran等[3]利用血管內(nèi)超聲顯像技術(shù)（intravascular ultrasound，IVUS），將 ISR 分為 4 型，Ⅰ型：局限病變型，位于支架內(nèi)或支架邊緣，病變長度＜10 mm；Ⅱ型：支架內(nèi)彌漫型，病變長度＞10 mm，但不超過支架的邊緣；Ⅲ型：增生型，病變長度＞10 mm并超過支架的邊緣；Ⅳ型：完全閉塞型，造影劑不能通過。

1 ISR的病理學(xué)

支架置入所致的急性血管損傷程度決定新生內(nèi)膜增生的程度。研究表明[4]，由于支架置入使病變血管擴(kuò)張而引起血管內(nèi)皮的損傷，血管彈性層的破壞進(jìn)而延伸到動(dòng)脈外膜，血管的損傷導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）向損傷部位遷移增殖以及血栓的形成，從而引起ISR。而IVUS研究表明，ISR則完全是新生內(nèi)膜的結(jié)果[5-7]，而新生內(nèi)膜主要是由增殖的VSMC和細(xì)胞外基質(zhì)組成[8]。血管壁重構(gòu)在時(shí)間上分兩個(gè)階段，其作用也是雙向性的：早期是適應(yīng)性重構(gòu)，大約距支架置入1～2個(gè)月，此時(shí)內(nèi)膜組織增生并不壓迫支架改變其內(nèi)徑且能在一定程度上減輕支架置入后管腔橫截面積的丟失；晚期主要發(fā)生在支架置入6個(gè)月以后，血管壁重構(gòu)的程度與血管損傷輕重相關(guān)，會(huì)加重血管壁的硬化并引起ISR。

ISR的形成可分為以下幾個(gè)過程[9]：①支架置入后，血小板在支架表面的聚集和激活導(dǎo)致血栓的形成；②接下來的幾天到數(shù)周，大量白細(xì)胞聚集在血管損傷部位并分泌細(xì)胞因子對治愈的組織產(chǎn)生影響；③炎癥反應(yīng)階段，可能持續(xù)幾個(gè)月，在這個(gè)過程中血管壁將重新組織，VSMC發(fā)生增殖反應(yīng)，導(dǎo)致新生內(nèi)膜大量增生從而引起ISR。

2 ISR的機(jī)制

ISR的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為由多因素參與。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ISR是一個(gè)損傷反應(yīng)后新生內(nèi)膜增殖與血管重構(gòu)的過程，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及炎癥反應(yīng)是ISR的啟動(dòng)因素，VSMC的過度增殖與遷移，血管新生內(nèi)膜的過度增生是其形成的中心環(huán)節(jié)[10]，并且血栓形成也起一定的作用。

2.1 血小板激活血栓形成

無論是球囊預(yù)擴(kuò)張還是支架置入，都可能造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與正常組織連接部位的破裂，并可深達(dá)中層，使內(nèi)皮組織暴露并造成抗凝因子的釋放，如一氧化氮、前列腺素等，激活血小板并形成血栓，5～7 d附壁血栓達(dá)到高峰。研究表明，支架置入后最有可能刺激血栓形成的是組織因子的暴露[11]，血小板活化后可釋放諸如血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等，刺激中層VSMC的遷移和增殖，導(dǎo)致一系列血管損傷后的修復(fù)反應(yīng)，引起血管狹窄。

2.2 炎癥反應(yīng)

Kornowski等[4]觀察到血管損傷程度和炎癥反應(yīng)程度明顯相關(guān)，炎癥反應(yīng)程度又與新生內(nèi)膜增生程度明顯相關(guān)。球囊擴(kuò)張和支架置入損傷血管內(nèi)膜，并且支架作為異物必定會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，特別是支架損傷血管中膜層后[12]，循環(huán)中的炎性細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞，遷移并黏附于損傷部位，引起冠狀動(dòng)脈炎癥。而且支架置入后持久牽拉血管，可導(dǎo)致血管中層持久的慢性炎癥反應(yīng)，刺激內(nèi)膜增生[13]。實(shí)際上炎癥細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞在ISR的各個(gè)階段都能觀察到。炎癥可能是ISR發(fā)生的重要機(jī)制[14]。

2.3 血管內(nèi)膜增生與血管重構(gòu)

目前公認(rèn)的ISR主要原因是置入支架局部的內(nèi)膜過度增生[15]，一直認(rèn)為內(nèi)膜剝脫、中膜損傷后平滑肌細(xì)胞過度增殖、遷移，是ISR病理改變的主要環(huán)節(jié)，故平滑肌細(xì)胞是增生內(nèi)膜的主要成分。對支架而言，內(nèi)膜增生分布于其全長，程度基本均等，僅在支架中心部位稍明顯，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。支架置入后的內(nèi)膜增生并不只限于支架內(nèi)表面，在支架外表面和血管壁支架也可有內(nèi)膜組織的增生，并且可以影響支架置入部位血管壁重構(gòu)的過程。ISR形成的晚期主要是由血管壁中層大量纖維組織增生引起的血管重構(gòu)。血管重構(gòu)包括負(fù)性重構(gòu)和正性重構(gòu)，ISR是由負(fù)性重構(gòu)引起的。

3 ISR的影響因素

3.1 年齡

年齡每增加10歲，發(fā)生ISR的相對危險(xiǎn)度增加1.14，而據(jù)Kasaoko等[16]報(bào)道年齡每增加10歲，受損血管處發(fā)生狹窄的相對危險(xiǎn)性增加14%～19%。

3.2 生活方式

吸煙是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子，參與并加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。Sahara等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者發(fā)生局灶性冠狀動(dòng)脈ISR和彌漫性ISR的比率高達(dá)76%～85%，但新的研究卻顯示，吸煙與ISR關(guān)系不大[18]。Niroomand等[19]研究表明，每周飲酒≥50 g的患者較每周飲酒＜50 g的患者，其ISR的發(fā)生率低且重復(fù)血管成形術(shù)的比率亦低。

3.3 代謝因素

胰島素依賴型糖尿病是支架置入術(shù)后ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16，20]，這可能是由于胰島素抵抗致內(nèi)皮功能不全并導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生，導(dǎo)致ISR的發(fā)生。有報(bào)道稱，高尿酸血癥亦與ISR有關(guān)[21]

3.4 冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)因素

國內(nèi)陳韻岱等[22]認(rèn)為，左前降支、開口病變是預(yù)測ISR的危險(xiǎn)因素。冠狀動(dòng)脈ISR發(fā)生率與原血管病變長度、大小呈正相關(guān)[18，23]，可以將10 mm病變長度作為ISR的一個(gè)高危界限。同時(shí)在小血管（血管直徑＜3 mm）、冠狀動(dòng)脈C型病變（AHA/ACC標(biāo)準(zhǔn)）、冠狀動(dòng)脈病變程度較重者，支架置入術(shù)后ISR的發(fā)生率增高。

3.5 置入支架相關(guān)因素

一次置入多個(gè)支架是ISR的顯著危險(xiǎn)因素[24]，＜3 mm的小管徑支架及長度＞30 mm的長病變[22]，以及因ISR而在此再次置入支架者，其ISR發(fā)生率很高。

3.6 與介入操作相關(guān)的因素

①術(shù)者對支架及支架長度的選擇；②經(jīng)球囊高壓擴(kuò)張，但置入支架的對稱性不好；③冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)后在移植橋血管內(nèi)置入支架；④置入支架時(shí)無IVUS指導(dǎo)；⑤兩次介入的操作時(shí)間間隔≤90 d。

4 ISR的防治對策

對于ISR，除了改變不良生活習(xí)慣、加強(qiáng)口服藥物治療，臨床上也出現(xiàn)了一些新的技術(shù)用于ISR的預(yù)防和治療，諸如切割球囊、定向冠狀動(dòng)脈斑塊旋切術(shù)、基因治療及放射治療等。

4.1 盡可能減少ISR的危險(xiǎn)因素

冠狀動(dòng)脈病變患者的臨床特點(diǎn)及病變的臨床特征是無法改變的，臨床醫(yī)生應(yīng)盡量嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證并根據(jù)病變選擇合適的支架，術(shù)中盡量減少血管內(nèi)膜的損傷。

4.2 口服藥物治療

血管緊張素受體拮抗劑具有保護(hù)內(nèi)皮功能，抑制平滑肌細(xì)胞增生和向內(nèi)膜遷移，阻止新生內(nèi)膜增生，從而延緩和抑制ISR的血管壁增厚，改善損傷反應(yīng)的形成。他汀類藥物除降脂作用外，還有抗炎、抗增殖、抗氧化應(yīng)激、抑制新生血管形成等多重作用，保護(hù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞，干預(yù)ISR的多個(gè)環(huán)節(jié)，是可以用于降低ISR的發(fā)生率[25]。另有小規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)口服雷帕霉素可以降低冠狀動(dòng)脈金屬裸支架置入后的再狹窄率[26]，但尚未得到大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。

4.3 藥物涂層支架

藥物涂層支架（drug eluting stent，DES）是將抗血栓和抗增殖藥物包被于冠狀動(dòng)脈支架上，置入冠狀動(dòng)脈后藥物在局部以“洗脫”方式緩慢釋放，既增加局部藥物濃度，又減少全身不良反應(yīng)，從而降低再狹窄率[27]。①抗血栓藥物以肝素膜為代表，主要作用是降低血栓的發(fā)生，據(jù)報(bào)道可使支架置入后ISR降到12%～22%[28]；②抗增殖藥物以雷帕霉素和紫杉醇為代表，雷帕霉素抑制細(xì)胞從G1期向S期過渡，而紫杉醇可使細(xì)胞發(fā)育受阻于M期，均可以一直VSMC的增殖，減少再狹窄的發(fā)生。大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)此兩種藥物涂層支架均可明顯降低支架置入后ISR。

4.4 內(nèi)皮細(xì)胞種植

內(nèi)皮細(xì)胞種植能在較短的時(shí)間內(nèi)使受損的血管壁重新內(nèi)皮化，迅速恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及其生物學(xué)功能，維護(hù)了血管局部的正常生理環(huán)境，能夠減少急性、亞急性血栓形成和再狹窄的發(fā)生。

4.5 基因治療

基因治療被認(rèn)為是防止ISR較理想的方法，主要是把帶有細(xì)胞毒性基因、細(xì)胞穩(wěn)定基因、抗遷移基因的支架置入病變處，可抑制VSMC增殖和遷移并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生及血栓溶解。用于防止ISR的基因主要分為5類[28]：①抗血栓形成的基因；②血管活性物質(zhì)的基因；③生長因子的基因；④癌基因與抑癌基因；⑤細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因。

4.6 切割球囊

切割球囊被證明能有效防治ISR，臨床應(yīng)用有效而安全。Chen等[29]根據(jù)IVUS檢查發(fā)現(xiàn)切割球囊主要機(jī)制是顯著減少斑塊面積但對血管面積無明顯增加，這提示它對血管的損傷小，是其降低ISR的主要機(jī)制。

4.7 冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療

冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療 （intracoronary radiation therapy，ICRT）由導(dǎo)管介導(dǎo)，將β射線源或γ射線輸送到靶血管，借助電離輻射的作用來干預(yù)血管成形術(shù)后的病理生理反應(yīng)，降低ISR。主要作用機(jī)制是抑制VSMC的遷移，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)G1期阻滯，進(jìn)而抑制其增殖，從而減少內(nèi)膜增生。

4.8 斑塊消融治療

斑塊消融技術(shù)可以清除支架置入術(shù)后的殘余斑塊及新生內(nèi)膜組織，在理論上是有效的，但都是與單純PTCA相比較的結(jié)果，并沒有與支架置入術(shù)后進(jìn)行對照。目前應(yīng)用較多的有定向冠狀動(dòng)脈斑塊切除術(shù)（directional coronary atherectomy，DCA）、冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)（rotablata）、冠狀動(dòng)脈內(nèi)激光成形術(shù)（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）等。

4.9 超聲治療

已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，超聲可抑制平滑肌細(xì)胞的黏附、遷移和增生，從而干預(yù)損傷血管修復(fù)過程，防止平滑肌細(xì)胞的過度增生[30]。但其對ISR的防治作用，仍有待于進(jìn)一步研究。

4.10 再次支架置入

支架內(nèi)支架可以得到良好的影像學(xué)結(jié)果，是一種安全有效的治療ISR策略，其遠(yuǎn)期療效也令人滿意[31]。

5 小結(jié)

綜上所述，ISR是一個(gè)十分復(fù)雜的問題，近年來隨著對ISR發(fā)生機(jī)制的深入研究，各種針對其發(fā)病機(jī)制的防治措施不斷發(fā)展。DES的出現(xiàn)曾一度使冠狀動(dòng)脈介入治療領(lǐng)域看到了消除ISR的希望，但近年來隨著DES的廣泛應(yīng)用，特別是在左主干、分叉病變及小血管的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其ISR也在逐漸增高。目前，在患者規(guī)律口服藥物治療、術(shù)中盡量減少ISR的危險(xiǎn)因素的同時(shí)，一旦發(fā)生ISR，應(yīng)用何種治療方法最有效且長期療效如何，仍需要大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相信，隨著新藥物的臨床應(yīng)用、新技術(shù)的不斷進(jìn)步以及新一代支架的問世，ISR這個(gè)困擾冠狀動(dòng)脈介入治療領(lǐng)域的難題終將被攻克。

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Research progress of coronary artery in-stent restenosis

GUO Rui-guangWANG Zhe-kun MIAO Ji-guo

Department of Emergency,People′s Hospital of Pingdu City in Shandong Province,Pingdu 266700,China

Coronary stenting has been one of the leading methods for treating acute coronary syndrome.However,occurrence of the in-stent restenosis(ISR)can′t avoided,which has significantly affected the long-term effectiveness.Nowadays,the research into the prevention of ISR has become the hot in both percutaneous coronary intervention(PCI)and fundamental field.This paper aims to make a detailed review of the research progress of ISR.

Coronary;Stent;Restenosis;Research progress

R541.4

A

1674-4721（2013）08（b）-0029-03[作者簡介]郭瑞光（1961-），性別：男；籍貫：山東平度；學(xué)歷：本科；職務(wù)：急診科主任；職稱：副主任醫(yī)師；研究方向：臨床醫(yī)學(xué)

2013-04-13 本文編輯：魏玉坡）