張書剛 林興建 邱 峰 陸 杰 余 年 沙瑞娟

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 210029

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是某些腫瘤引起的非轉(zhuǎn)移性神經(jīng)系統(tǒng)病變，臨床表現(xiàn)多樣，因其發(fā)病率低，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故很容易誤診。然而，如能及早發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，并盡早治療，則可顯著提高患者的生存期[1]?，F(xiàn)對南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）1999年12月～2013年3月收治的22例神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，以期提高對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

選擇我院收治的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征共22例，其中男 12 例（54.5%），女 10 例（45.5%），男女比例為1.2∶1，年齡 48～86 歲，平均（62.9±1.5）歲。 收集患者相關(guān)臨床資料，并結(jié)合文獻進行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

①周圍神經(jīng)病14例（63.6%），均為亞急性起病，病情進行性發(fā)展。其中7例為感覺運動性神經(jīng)病，表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端無力及感覺減退，伴麻木、發(fā)冷、疼痛等，4例為運動型神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為四肢無力，感覺障礙不明顯，1例表現(xiàn)為多顱神經(jīng)損害，1例表現(xiàn)為雙側(cè)面神經(jīng)損害，類似吉蘭-巴雷綜合征。1例表現(xiàn)為四肢麻木，走路踩棉花感，類似脊髓亞急性聯(lián)合變性。②Lambert-Eaton綜合征 4例（18.2%），為慢性起病，3例表現(xiàn)為眼外肌麻痹，1例表現(xiàn)為球麻痹癥狀，肌無力呈持續(xù)性，休息后緩解不明顯，無“晨輕暮重”表現(xiàn)，短暫活動后肌力增強，而持續(xù)收縮后又呈極度疲勞，新斯的明實驗均為陰性。③進行性小腦變性l例（4.6%），亞急性起病，進行性加重，逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)，查體：共濟運動差，頭顱CT及MRI均提示小腦萎縮。④炎癥性肌病1例（4.6%），亞急性起病，主要表現(xiàn)為近端肌肉無力，伴有肌肉壓痛、肌酶增高，肌電圖提示肌源性改變。⑤亞急性小腦變性2例（9.2%），均為亞急性起病，逐漸出現(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)，查體示小腦性共濟失調(diào)，頭顱MRI提示小腦萎縮。

2.2 血清學(xué)腫瘤篩查

13 例行腫瘤標(biāo)志物 CA199、CEA、AFP、CA125、PSA 檢測。其中正常 5例，肺癌6例（CA199、CA125）、胃癌 1 例（CA199、CEA）、直腸癌 1 例（CEA）。

2.3 腦脊液檢查

7例行腦脊液檢查，4例蛋白含量略增高，1例蛋白含量、細(xì)胞數(shù)輕度增高，2例完全正常。

2.4 頭顱影像學(xué)檢查

16例患者行頭顱影像學(xué)檢查，包括頭顱CT和（或）頭顱MRI，其中2例表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)異常信號，3例表現(xiàn)為小腦萎縮，其余11例均無明顯腦膜或局限性強化、顱內(nèi)占位等特異性改變，可排除原發(fā)顱內(nèi)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤。

2.5 神經(jīng)電生理檢查

2.5.1 肌電圖 13例患者行肌電圖檢查，其中3例神經(jīng)源性損害，2例肌源性損害，4例重頻電刺激異常，4例未見異常。

2.5.2 腦電圖 6例患者行腦電圖檢查，4例廣泛輕度異常，2例未見異常。

2.6 腫瘤可能的來源

13例患者經(jīng)X線、CT、MRI、纖維支氣管鏡、胃鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤。 其中肺癌 8 例（61.5%），胃癌 3 例（23.1%），直腸癌 1 例（7.7%），鼻咽癌 1 例（7.7%）。 其余患者為各種檢查提示有腫瘤，但無進一步的追蹤資料，缺乏腫瘤的病理學(xué)依據(jù)。

2.7 預(yù)后

隨診至2013年5月，3例周圍神經(jīng)病患者病情好轉(zhuǎn)，2例病情加重，2例病情無變化，死亡13例，失訪2例。

3 討論

PNS是1956年由Guichard首次提出，是指腫瘤通過遠(yuǎn)隔作用引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，多為中年以上起病，呈亞急性進展病程，可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，不能用單一疾病解釋。經(jīng)典神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征包括Lambert-Eaton綜合征、亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、眼陣攣-肌陣攣、慢性胃腸假性梗阻、感覺神經(jīng)元病、腦脊髓炎和皮肌炎等[2]，這些綜合征可見于大約78%的患者，其中最常見的是亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、感覺神經(jīng)元病[3]。25%以上的患者，不同的PNS可疊加在一起[4]。本組患者年齡分布范圍大，以老年患者居多，均為亞急性或慢性起病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀多樣，影像學(xué)檢查與臨床表現(xiàn)不一致，患者神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)明顯功能障礙，而神經(jīng)影像學(xué)常無明顯改變，多次頭顱和脊髓影像學(xué)檢查未見轉(zhuǎn)移病灶。

PNS患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的表現(xiàn)，包括腦脊液細(xì)胞數(shù)增高、蛋白升高及腦脊液寡克隆帶[5]。影像學(xué)檢查一般是正常的，但是在邊緣葉腦炎，可見顳葉T2/Flair高信號及增強效應(yīng)[6]。本組7例患者行腦脊液檢查，5例表現(xiàn)為輕度炎癥改變，2例正常。16例患者行頭顱影像學(xué)檢查，其中11例均無特異性表現(xiàn)。

PNS主要見于肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌，以及婦科腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤，只發(fā)生于約1%的腫瘤患者。PNS可于惡性腫瘤發(fā)生之前、之后或同時發(fā)生，約80%的患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤前出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]，約1/2的患者出現(xiàn)PNS時，原發(fā)癌腫尚處于可根治的階段，腫瘤的診斷平均延遲（6.5±7.0）個月。 而對于腫瘤癥狀在先的患者，PNS多預(yù)示著腫瘤進展或復(fù)發(fā)。對于懷疑PNS的患者應(yīng)盡快查找原發(fā)病灶，最好進行全身檢查，尤其是肺部檢查，女性要注意檢查乳腺及盆腔。全身正電子發(fā)射計算機斷層掃描（FDGPET）是發(fā)現(xiàn)隱蔽腫瘤的較好選擇。但是掃描陰性亦不能排除診斷，要注意定期隨訪。如果發(fā)現(xiàn)的腫瘤不能引起該經(jīng)典的PNS，則需要進一步檢查尋找可以解釋相應(yīng)癥狀的原發(fā)灶[8]。值得一提的是，約有20%的患者即使尸檢也查不到原發(fā)腫瘤，本組13例患者發(fā)現(xiàn)腫瘤，肺癌最多見，與文獻報道相符[9]，9例未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前。

近年來發(fā)現(xiàn)在一些副腫瘤綜合征患者血清或腦脊液中有抗神經(jīng)元抗體，可作為重要的診斷標(biāo)志。這些抗神經(jīng)元抗體包括抗Hu、抗 Yo、抗 CV2、抗 Ri、抗Ma2及抗兩性蛋白抗體等。這些抗體對于發(fā)現(xiàn)不同的PNS有重要的價值，但是它們在PNS的發(fā)病機制中不起主要作用，且有大約1/3的患者沒有可測定的抗體，有5%～10%的患者有不典型抗體，特異性不強，且有約50%的PNS患者沒有任何特異的抗神經(jīng)元抗體[8]。因此，抗神經(jīng)元抗體的缺乏并不能排除神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的診斷。總之，典型的PNS表現(xiàn)及特異性的抗神經(jīng)元抗體或者抗癌治療但未同時行免疫治療后癥狀明顯改善，對于該病的診斷有很大的幫助。

一旦被確診為PNS，就要進行兩個方面的治療，包括抗腫瘤治療和免疫抑制治療。治療的首要目標(biāo)是控制腫瘤，對于不同的亞型，其處理和治療方法不同。另一方面，可使用免疫球蛋白、血漿置換、激素和免疫調(diào)節(jié)劑治療，需要盡早進行，對于改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有一定的幫助。但是，不同類型的PNS對于這些治療的反應(yīng)是不同的。抗Hu陽性的患者對于免疫抑制治療的反應(yīng)較差，快速進展且無抗神經(jīng)元抗體的患者經(jīng)免疫抑制治療可能會改善[10-11]，對于具有離子通道自身抗體的PNS，如神經(jīng)肌肉接頭疾病、邊緣葉腦炎、自主神經(jīng)病等，免疫抑制治療也是有效的[12]。

[1]林盛.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2009，15（12）：1434-1436.

[2]Blaes F，Tschernatsch M.Paraneoplastic neurological disorders[J].Expert Rev Neurother，2010，10（10）：1559-1568.

[3]Giometto B，Grisold W，Vitaliani R，et al.Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database：a European study from 20 centers[J].Arch Neurol，2010，67（3）：330-335.

[4]Graus F，Dalmau J.Paraneoplastic neurological syndromes[J].Curr Opin Neurol，2012，25（6）：795-801.

[5]Darnell RB，Posner JB.Paraneoplastic syndromes involving the nervous system[J].N Eng J Med，2003，349（16）：1543-1554.

[6]Lawn ND，Westmoreland BF，Kiely MJ，et al.Clinical，magnetic resonance imaging，and electroencephalographic findings in paraneoplastic limbic encephalitis[J].Mayo Clin Proc，2003，78（11）：1363-1368.

[7]Antoine JC，Camdessanché JP.Paraneoplastic disorders of the peripheral nervous system[J].Presse Med，2013，42（6Pt 2）：235-244.

[8]Graus F，Delattre JY，Antoine JC，et al.Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（8）：1135-1140.

[9]朱炎.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征31例臨床分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（17）：65-66.

[10]Blaes F.Paraneoplastic neurological syndromes-diagnosis and management[J].Curr Pharm Des，2012，18（29）：4518-4525.

[11]Kannoth S.Paraneoplastic neurologic syndrome：A practical approach[J].Ann Indian Acad Neurol，2012，15（1）：6-12.

[12]Vedeler CA，Antoine JC，Giometto B，et al.Management of paraneoplastic neurological syndromes：report of an EFNS Task Force[J].Eur J Neurol，2006，13（7）：682-690.