趙東升 王 強 楊 凌

解放軍第二零二醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110812

藥品短缺會對藥品治療造成不利影響，延遲醫(yī)療流程，并導致醫(yī)療差錯。醫(yī)療衛(wèi)生人員對藥品短缺給患者臨床效果帶來的影響都非常關注。藥品短缺可能造成患者的監(jiān)護成本增高，進而提高醫(yī)療衛(wèi)生支出，并且藥品短缺對醫(yī)療體系中的每一個利益相關者都會來不利影響，比如購買商、藥師、護士、醫(yī)師、患者。因此，對藥品短缺進行管理已成為醫(yī)療衛(wèi)生人員、政府以及媒體討論的熱點話題。本文擬對美國醫(yī)院藥師協(xié)會（American society of hospital pharmacists，ASHP）的藥品短缺管理指南（ASHP Guidelines on Managing Drug Product Shortages in Hospitals and Health Systems）進行介紹，研究其應對藥品短缺的策略，分析其對我國藥品監(jiān)管的借鑒意義。

1 藥品短缺概述

縱觀國際市場，從不發(fā)達國家到發(fā)達國家，藥品短缺現(xiàn)象時有發(fā)生，就連美國也不例外，同樣存在藥品短缺問題。2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）報道的藥品短缺達178起，2011年增至251起，其中的182起為注射藥物，其中132起涉及注射藥物[1]。同時，根據(jù)ASHP網(wǎng)站上公布的數(shù)據(jù)，2012年3月初，美國藥品短缺就已達到217起[2]。

美國醫(yī)學會主席彼得·卡梅爾指出：藥品短缺是一個復雜而又多面的問題，需要各方的努力才能解決。美國處理藥品短缺問題的主要政府機構是FDA，F(xiàn)DA的藥品審評與研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）將藥品短缺定義為受到FDA監(jiān)管的藥品，供應不能滿足醫(yī)療需求，或者替代藥物制造商不能滿足當前的或者預期的潛在醫(yī)療急需[3]。并且CDER設立了藥品短缺工作計劃（drug shortageprogram，DSP），該計劃的目的就是通過與制藥企業(yè)、審評部門等溝通、協(xié)商，解決對公眾健康影響較大的處方藥、非處方藥或通用名藥品的短缺問題[4]。

此外，美國醫(yī)院藥劑師協(xié)會也在管理藥品短缺問題中發(fā)揮著異常關鍵的作用，并出臺了相應的藥品短缺管理指南，在該指南中，ASHP將藥品短缺定義為：藥品供應鏈的問題，該問題會對醫(yī)院的藥品使用和分配產(chǎn)生影響，或者當必須使用替代藥品時對患者造成的影響[5]。

藥品短缺根據(jù)該藥品在臨床使用的必要性可分為一般性藥品短缺和醫(yī)療必需藥品短缺。一般性藥品是指臨床有可替代的同類藥品；醫(yī)療必需藥品是指該藥品用于治療或預防嚴重的或威脅生命的疾病，除該藥品外，沒有其他充足的可替代藥物或替代治療可使用[6]。

對藥品短缺進行管理對醫(yī)院來說是十分復雜的，因為這些單位接診的患者大部分情況都比較緊急，并且使用的很多藥品都是臨床必需且來源單一的藥品。醫(yī)師要想找到一個療效相等的、安全的，并且最好價格也相似的替代藥品是非常困難的。藥學部門在制定和實施相關策略告知醫(yī)師相關的藥品短缺信息，并確?；颊甙踩行У氖褂锰娲幤分邪缪葜种匾慕巧?/p>

由于徹底地理解發(fā)生藥品短缺的原因?qū)芾硭幤范倘笔欠浅Ｖ匾?，因此，該指南首先介紹并分析了導致或促進藥品短缺發(fā)生的原因，然后提出了管理藥品短缺的三個步驟。由于各個醫(yī)院在結構以及工作安排的不同，各醫(yī)院應該根據(jù)自身的實際情況結合該指南對藥品短缺進行管理。

2 藥品短缺的原因

藥品短缺可能是由供應鏈中的一個或多個問題造成的。藥品的供應鏈包括原材料的來源、生產(chǎn)商、監(jiān)管者、分銷商、批發(fā)商、零售商以及終端消費者[7]。該指南從藥品供應的角度分析了可能造成藥品短缺的因素并對解決藥品短缺的狀況提出了相關建議。根據(jù)指南的分析，藥品供應鏈上可能造成藥品短缺的主要因素包括：生產(chǎn)困難、自愿召回、廠商的產(chǎn)量方面的決策、產(chǎn)品分銷受限、市場產(chǎn)品更替、需求的非預期增加、自然災害、原材料和散裝材料供應不足等。筆者對其中較為重要的原因進行了詳細分析。

2.1 生產(chǎn)商和監(jiān)管的問題

當FDA判定該藥品的生產(chǎn)工藝不符合藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMPs）時，該生產(chǎn)商就需要停止或延遲對該藥品的生產(chǎn)[8]。主要的原因包括設備過于陳舊、將用于設備和設施的投資轉向研究和開發(fā)、缺乏生產(chǎn)藥品相應的執(zhí)照和證件、FDA缺乏相應的資源以至于不能對生產(chǎn)廠址及時進行現(xiàn)場檢查等。對該類問題的監(jiān)管是一個十分冗長的過程，包括對生產(chǎn)商不符合cGMPs的行為進行核實，對問題產(chǎn)品進行處理等。在很多情況下，如果一個生產(chǎn)商決定關閉一條特殊的產(chǎn)品線將會導致藥品短缺的發(fā)生。例如，當玻尿酸酶的唯一生產(chǎn)商關閉其產(chǎn)品線后，導致了市場上沒有玻尿酸酶的供應商。

FDA監(jiān)管的目的是確保公眾的用藥安全。當FDA采取監(jiān)管措施時會對該措施是否會造成藥品短缺進行評估。如果該監(jiān)管措施針對的藥品包含了臨床必需的藥品，F(xiàn)DA將會幫助生產(chǎn)商盡快滿足cGMPs的要求，或者考慮其他可行的生產(chǎn)廠址，在特殊情況下將允許該藥品的進口。

2.2 藥品召回

藥品召回通常會導致藥品短缺，尤其是當該藥品的生產(chǎn)商是唯一的，在市場上是壟斷的。生產(chǎn)商自愿召回通常只是暫時的，可能生產(chǎn)商生產(chǎn)工藝方面存在不符合FDA立法要求的地方。藥品召回主要是因為沒有充足的證據(jù)證明該藥品是安全的，或者存在標簽缺陷等。在啟動藥品召回之前，同樣需要慎重考慮該行動是否會導致藥品短缺。

2.3 生產(chǎn)商的產(chǎn)品和經(jīng)濟策略

生產(chǎn)商的商業(yè)策略基于多種因素，包括仿制藥品的可及性、市場份額、專利期限、藥品注冊狀態(tài)、監(jiān)管要求以及預期的臨床需求等。通常生產(chǎn)商會因為將其生產(chǎn)重點進行轉移或者整合資源到其他的藥品上，而暫時或永久地削減某種藥品的生產(chǎn)數(shù)量。當生產(chǎn)商由于投資回報不充足或者改進該藥品的生產(chǎn)工藝需要的成本太高而削減產(chǎn)品線時將會造成無法預期的、非常嚴重的藥品短缺問題，尤其是當該藥品的臨床必需品或者該藥品的生產(chǎn)商是唯一的。例如，當白喉、破傷風和百日咳的疫苗生產(chǎn)商由于低回報而削減其產(chǎn)品線后，導致了上述疫苗的嚴重短缺，因為生產(chǎn)商并不需要向FDA報告其將要削減產(chǎn)品線，除非該藥品是臨床必需品。對于臨床必需品，F(xiàn)DA可以要求其他生產(chǎn)商進行生產(chǎn)，或者要求該生產(chǎn)商先不要削減產(chǎn)品線，直到找到合理的替代品。但是FDA并沒有權力去要求生產(chǎn)商生產(chǎn)某種產(chǎn)品，即使是臨床必需品。即使FDA提前預知了該類信息，一些藥品，比如疫苗或生物制品的生產(chǎn)工藝是非常復雜的，即使其他生產(chǎn)商同意并且有能力生產(chǎn)該藥品，同樣會帶來一定程度的藥品短缺。

2.4 需求超預期增長以及臨床治療策略的變化

有時對某一藥品的需求會超預期增長，超過生產(chǎn)能力，導致藥品短缺。這種情況的發(fā)生通常是由于某一藥品被賦予了新的適應證、治療指南發(fā)生了變化導致藥品使用模式變化、重大疾病的爆發(fā)等。當該藥品的原材料很難獲得或者生產(chǎn)工藝比較復雜時，短缺的現(xiàn)狀將會更加嚴重。

2.5 原材料短缺

原材料短缺是造成藥品短缺的非常重要的一個原因，因為它不僅僅是對某一家生產(chǎn)商產(chǎn)生影響，而是可能對多個生產(chǎn)商的藥品生產(chǎn)產(chǎn)生影響。尤其對于那些有大部分原材料都需要進口的國家來說，在進口運輸、存儲過程中有的原材料可能會發(fā)生降解或被污染，導致不可用，進而導致原材料短缺。

2.6 產(chǎn)品分銷受限

多數(shù)醫(yī)院的大部分藥品都是從批發(fā)商處獲得的。由于監(jiān)管者對某藥品市場批準的要求或者上市后監(jiān)測的要求，生產(chǎn)商將會限制該藥品的可及性，只有那些符合條件的經(jīng)過篩選的供應商才能夠有資格獲得該藥品。生產(chǎn)商也可以要求使用者只能直接向生產(chǎn)商訂貨，或者通過某一個制定的分銷商來訂貨，這種受限的分銷渠道通常會導致藥品短缺。

2.7 自然災害

自然災害會對藥品的可及性造成極其嚴重的影響。尤其是當破壞的物質(zhì)是某一藥品唯一或不可或缺的組成成分時，將會造成長期的藥品短缺?；馂摹Z風、龍卷風、洪水等都會暫時造成某些藥品的供應減少，并且受災群眾通常對藥品的需求量很高，這樣更加劇了藥品短缺的嚴重性。

3 ASHP藥品短缺的管理策略

藥學部門在管理藥品短缺的過程中是處于首要地位的。藥學部門要通過制訂和實施適當?shù)牟呗宰畲蠡褂锰娲幬锏陌踩院陀行?，并制訂預防藥品短缺的計劃，為可能出現(xiàn)的藥品短缺做好準備工作，盡管不能預期何時會出現(xiàn)藥品短缺，但是提前制訂適當預防計劃可以最小化患者的風險和醫(yī)療成本支出，防止藥品短缺進一步惡化。

該指南建議將處理藥品短缺的過程分成評估階段、準備階段和應急階段三部分，進而針對每一個階段的特點采取不同的措施[9]。評估階段要求對短缺現(xiàn)狀、藥品短缺對衛(wèi)生保健組織造成的潛在影響及短缺發(fā)生的原因、生產(chǎn)廠商預計供應日期等進行評估。準備階段將重點集中在短缺的實際效應完全展現(xiàn)之前執(zhí)行的各種行動上。應急階段的內(nèi)容主要涉及具體的操作過程和在準備階段的工作由于信息不完全、資金限制或其他超出衛(wèi)生保健機構控制范圍而受到限制的情況下采取相應的措施[5]。以下分別對這三個階段進行詳細闡述。

3.1 識別和評估

藥學部門的采購負責人通常是識別藥品短缺信號的第一人。藥品采購負責人應該對藥品供應鏈的異常變化非常清晰，當發(fā)現(xiàn)藥品短缺信號時應該對該信號的潛在影響進行評估。首先，應該分析發(fā)生短缺的原因，是供應鏈中的哪個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題，例如原材料—生產(chǎn)商或者生產(chǎn)商—批發(fā)商等，因為不同環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題造成藥品短缺的結果和持續(xù)時間都是不同的。其次，要清點現(xiàn)有的庫存，包括短缺藥品現(xiàn)有的數(shù)量以及所有的可以替代的藥品的數(shù)量?；诂F(xiàn)有的庫存數(shù)量估計短缺可能的持續(xù)時間。最后根據(jù)短缺持續(xù)時間、現(xiàn)有庫存、臨床必要性以及替代品的來源等對其潛在影響進行分析。

評估要求對目前的形勢和短缺的潛在影響進行系統(tǒng)的評價，一個有效的評估包括短缺原因分析、短缺時間估計以及對內(nèi)部和外部供應的可及性進行評價。

3.2 準備階段

準備階段是指在短缺正式發(fā)生之前的各種準備工作。要密切關注醫(yī)院的庫存情況，確保當獲得相應的藥品短缺信息時，在該藥品用盡之前通常還有一部分的領先時間，并需要為所有使用該藥品的患者找到合適的替代藥品。因為很多藥品并沒有合適的替代品，如果出現(xiàn)短缺對患者和醫(yī)療成本的影響將是非常大的。

首先，尋找其他可替代的治療策略。醫(yī)院應該在考慮醫(yī)師、藥師、護士等代表的基礎上選擇合適的替代治療策略，確保替代藥品的充足供應。其次，要將該短缺藥品、替代藥品、臨時的治療策略以及實施計劃等信息通過最有效的方式告知臨床相關人員。有效的溝通這些信息對確?；颊甙踩?、預防用藥差錯尤其重要。最后，要根據(jù)實際情況將患者進行排序，當還有可能獲得少量短缺的藥品，并且一些特殊的患者又沒有合適的替代藥物，那么這些患者應該優(yōu)先使用短缺藥品。各醫(yī)院應該根據(jù)自身的藥品處方和使用情況，設定患者的優(yōu)先標準，這對于藥品長期短缺的情況來說是十分重要的。

3.3 突發(fā)事件應對階段

突發(fā)事件應對是指由于沒有獲得全面的信息或者資金受限或者該情況超出了醫(yī)院的控制而導致無法做好準備工作的情況。

首先，在藥品短缺階段很常見的情況就是患者認為自己沒有得到適當?shù)闹委?，或者認為由于藥品延遲、患者優(yōu)先排序、使用替代藥品等導致自己忍受了沒有預期的不良反應。這種情況通常是在沒有合適的替代藥物情況下發(fā)生，所以各醫(yī)院應該盡可能利用所有可以獲得短缺藥品和替代藥品的渠道。其次，當藥品只能夠從非傳統(tǒng)渠道獲得時，要估計增加的醫(yī)療支出。使用其他的替代品也可能會增加支出，因此要做好預算和開支記錄。最后，和患者進行有效的溝通，尤其是那些對短缺藥品十分依賴而替代藥品的效果也不是很好的患者，要及時告知患者或家屬，讓患者確切地了解藥品短缺情況是非常重要的。除此之外，還需要加強與媒體、國家專業(yè)機構、患者組織、政府機構的溝通，提高藥品短缺及其潛在后果的知曉程度，以促使其他廠家生產(chǎn)，并通過共同努力來發(fā)展替代治療，尤其是替代品的安全和有效使用計劃[6]。

4 對我國的借鑒意義

4.1 我國藥品短缺的現(xiàn)狀

近年來，我國藥品供應鏈的問題越來越多，原因也多種多樣。一些醫(yī)院臨床常用藥品和必需藥品發(fā)生短缺，而貽誤搶救時機和治療的案例時有發(fā)生，已經(jīng)嚴重影響到廣大人民群眾的生命和身體健康。并且市場短缺的藥品多數(shù)是臨床急需的藥品，價格比較低廉，患者對這些治病、救命藥品需求的迫切性，使藥品短缺問題成為我國現(xiàn)階段面臨的重要問題。

目前，藥品短缺在我國各地醫(yī)療機構普遍存在。據(jù)一些醫(yī)療機構和臨床醫(yī)務人員的反映，從20世紀90年代醫(yī)院臨床用藥短缺的案例開始比較突出并呈增長趨勢，越來越多的地區(qū)出現(xiàn)醫(yī)院用藥短缺，短缺的品種也越來越多，通過對短缺藥品的藥理分類統(tǒng)計，短缺藥品數(shù)量最多的包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗微生物藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、外用藥物、解毒藥物、血液及造血系統(tǒng)藥物等[10]。出現(xiàn)藥品短缺的原因主要是藥品生產(chǎn)、流通企業(yè)為追求企業(yè)利潤最大化，不愿生產(chǎn)或銷售廉價和銷量少的藥品。目前，我國醫(yī)院經(jīng)常會出現(xiàn)某一臨床有效、價格便宜的藥品出現(xiàn)短缺，而其替代品往往價格昂貴、患者無力負擔的現(xiàn)象，不僅加劇了人民群眾看病難、看病貴的難題，同時也增加了醫(yī)療支出。此外還有藥品的行業(yè)標準的改變和提高，導致部分生產(chǎn)企業(yè)難以達標以及原材料的短缺等原因。

4.2 ASHP藥品管理指南對我國的借鑒意義

ASHP制定的藥品短缺管理指南對藥品短缺發(fā)生的原因、藥品短缺的管理策略等都作了具體的說明，對我國具有重要的借鑒意義。我國醫(yī)院可以借鑒ASHP的規(guī)定，明確藥學部門在管理藥品短缺問題中的職責和任務，負責制定和實施相應的藥品短缺管理計劃，分別從識別和評估藥品短缺信號、提前做好各項藥品短缺準備工作以及對突發(fā)事件的應對三個方面對該計劃進行貫徹落實。首先，藥品采購負責人應該對藥品供應鏈的異常變化敏感，及時獲取藥品短缺信息，并對出現(xiàn)該藥品短缺的供應鏈環(huán)節(jié)進行分析，估計可能的藥品短缺時間以及其潛在的影響。此外還應該在采購時關注該藥品的替代藥品信息。其次，藥學部門應該對本院藥品的處方及使用狀態(tài)進行分析，并密切關注各種藥品的庫存數(shù)量，以便發(fā)生藥品短缺時能夠為患者找到合適的替代藥品。最后，醫(yī)院應重視藥品短缺信息的溝通和傳遞，要將該短缺藥品、替代藥品、臨時的治療策略以及實施計劃等信息通過最有效的方式告知相關利益人員，確保臨床醫(yī)師和患者等對藥品短缺的情況有明確的了解，盡可能避免由于藥品短缺而造成的用藥差錯以及醫(yī)患關系矛盾。

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