趙淑芳 解占峰 孫彥峰 孟利軍

腺苷蛋氨酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病療效分析

趙淑芳 解占峰 孫彥峰 孟利軍

目的 觀察腺苷蛋氨酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病的療效。方法將58例藥物性膽汁淤積性肝病隨機(jī)分為治療組和對照組，均予綜合保肝治療，同時(shí)應(yīng)用異甘草酸鎂，治療組加用腺苷蛋氨酸治療，兩組療程均為4周。結(jié)果治療組與對照組總有效率比較和顯效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA均低于對照組(P＜0.05)，且治療組血清總膽紅素、膽汁酸恢復(fù)顯著優(yōu)于對照組(P＜0.01)。結(jié)論腺苷蛋氨酸聯(lián)合異甘草酸鎂可快速、安全、有效地治療藥物性膽汁淤積性肝病。

腺苷蛋氨酸;異甘草酸鎂;藥物性膽汁淤積性肝病

藥物性肝病是由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。隨著各新藥的廣泛應(yīng)用以及多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的增多，藥物性肝病的發(fā)病率逐年增加，其中藥物性膽汁淤積性肝病黃疸遷延，在停用損肝藥物后黃疸仍可持續(xù)數(shù)月甚至1年以上，少數(shù)病例甚至可發(fā)展為繼發(fā)性膽汁性肝硬化［1］。我們應(yīng)用腺苷蛋氨酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病，現(xiàn)將療效對比分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2008年6月至2011年10月收治的藥物性膽汁淤積性肝病住院患者58例，其中抗結(jié)核藥所致15例，腫瘤化學(xué)治療藥13例，非甾體消炎藥10例，抗生素8例，中草藥7例，降血糖藥2例，抗驚厥及抗抑郁藥2例，抗甲狀腺藥1例。隨機(jī)分為兩組，治療組30例，男14例，女16例，平均年齡(49±12)歲，對照組28例，男15例，女13例，平均年齡(50±14)歲。兩組在年齡、性別、臨床癥狀及肝功能檢查方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照Maria藥物性肝損害的(1997年)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，58例患者均符合藥物性肝損害的診斷，并在此基礎(chǔ)上符合Za-kim分類標(biāo)準(zhǔn)［3］，堿性磷酸酶(ALP)高于2倍正常值上限，即ALP＞2 uLN或R值(R為ALT/ULN與ALP/ULN的比值)≤2。

1.3 治療方法 所有患者一經(jīng)確診，立即停用損傷肝臟的藥物，給予臥床休息，低脂飲食，靜脈應(yīng)用維生素、肌苷、還原型谷胱甘肽保肝治療，治療組加用腺苷蛋氨酸(思美泰雅培制藥批號(hào):39 S168E03)1000 mg加入10%葡萄糖250 ml靜脈滴注，1次/d，異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942)100 mg，加入10%萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d;對照組應(yīng)用異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942)100 mg，加入10%萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d;療程均為4周。4周后評價(jià)療效。

1.4 觀察內(nèi)容 治療前后觀察臨床癥狀(納差、乏力、惡心、嘔吐、厭油、腹痛、腹脹、尿黃、皮膚及鞏膜黃染等)和抽血測定肝功能(ALT、TBIL、ALP、GGT、TBA)變化情況，同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 療效評定 顯效:臨床癥狀完全消失或明顯改善，ALT、TBIL、ALP、GGT、TBA降至正常;有效:臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降＞50%，并低于正常值上限2倍以下;無效:癥狀和體征無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能變化 治療組治療后ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA改善情況優(yōu)于對照組(P＜0.05或P＜0.0l，見表1)。

2.2 療效比較 治療組總有效率為90.0%，對照組為67.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.38，P＜0.05)，并且兩組的顯效率比較更差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.62，P＜0.01，見表2)。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝功能比較(±s)

注:兩組治療前后比較TBIL t=2.89，P＜0.01;GGT t=2.05，P＜0.05;ALP t=1.96，P＜0.05;TBA t=2.69，P＜0.01

分組 例數(shù) ALT(U/L) TBIL(umol/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TBA(umol/L)治療組 30例 治療前 536.6±202.7 186.9±84.0 451.3±82.3 252.3±132.6 132.6±80.1治療后 61.3±25.1 40.3±23.5 93.9±53.2 89.4±65.3 36.1±20.4對照組 28例 治療前 528.3±224.6 189.1±76.2 449.7±79.8 248.7±130.3 129.7±83.2治療后 89.4±48.9 120.6±58.9 170.6±63.1 162.7±86.379.6±59.8

表2 兩組患者治療后臨床療效比較(例，%)

2.3 顯效平均時(shí)間比較 治療組(8.6±6.1)d，對照組為(23.4±8.1)d，治療組顯效所需時(shí)間明顯短于對照組(t= l0.15，P＜0.01)。

2.4 不良反應(yīng) 對照組有2例患者出現(xiàn)頭暈、頭痛，減慢滴注速度，都能在2 h后緩解。1例出現(xiàn)低鉀并輕度水腫，對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

隨著臨床用藥種類的增多，可引起藥物性肝損害的藥物也越來越多，占所有藥物損害病例的10%～15%［4］?？梢鹚幬镄愿螕p害的藥物主要有抗結(jié)核藥、腫瘤化學(xué)治療藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗寄生蟲藥以及某些抗菌藥和激素類藥物等。藥物引起的肝損害可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型及混合型，其中大約20% ～25%為膽汁淤積型［5］，臨床上以黃疸、皮膚瘙癢、血清堿性磷酸酶升高為主要特征，也有患者類似急性膽道梗阻的表現(xiàn)，出現(xiàn)急性腹痛和發(fā)熱。

藥物性肝損害時(shí)，腺苷蛋氨酸出現(xiàn)代謝異常，肝臟合成和供應(yīng)減少，轉(zhuǎn)甲基化作用和轉(zhuǎn)巰基作用障礙，引起肝細(xì)胞膜流動(dòng)性下降，膽汁分泌減少，造成經(jīng)膽汁排泄的物質(zhì)在血液中積聚，臨床表現(xiàn)一系列綜合征及肝功能異常。腺苷蛋氨酸作為人體細(xì)胞最主要的甲基供體，在磷脂合成中起重要作用，通過使細(xì)胞質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，有利于膽汁的排泄，而且通過轉(zhuǎn)巰基作用促進(jìn)解毒過程巰化物的合成，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能;腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽合成和運(yùn)轉(zhuǎn)過程中的依賴性物質(zhì)，對于谷胱甘肽的穩(wěn)定起著重要的作用，從而提高肝細(xì)胞的解毒功能，只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在在正常范圍內(nèi)，就有助于改善肝內(nèi)膽紅素代謝，緩解膽汁淤積，減輕患者黃疸及肝功能損害［6］;腺苷蛋氨酸能明顯增強(qiáng)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性進(jìn)而改善肝細(xì)胞功能，促進(jìn)膽汁分泌和流動(dòng)，預(yù)防膽汁淤積的發(fā)生;另外，腫瘤壞死因子(TNF)與肝細(xì)胞壞死有密切關(guān)系，腺苷蛋氨酸還可能抑制腫瘤壞死因子(TNF-a)的表達(dá)，從而降低血清TNF水平，減輕肝內(nèi)膽汁淤積和細(xì)胞損害程度［7，8］。

異甘草酸鎂是從天然植物甘草中提取的甘草酸，經(jīng)過堿催化異構(gòu)化后成鹽精制而得，藥理實(shí)驗(yàn)證明，異甘草酸鎂對四氯化碳、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的血清ALT、AST升高有明顯的降低作用，還能顯著減輕D-氨基半乳糖對肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫因子對肝臟形態(tài)的慢性損傷，異甘草酸鎂具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能的作用［9］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，異甘草酸鎂(18a-異構(gòu)體)較其天然異構(gòu)體(18b型)甘草酸在保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等方面更為有效［10］。此外，異甘草酸鎂還具有預(yù)防纖維化和類固醇樣作用，它不僅可降低轉(zhuǎn)氨酶，而且對肝組織損害也有改善作用。

腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害臨床已有報(bào)道，聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病的報(bào)道尚不多見，通過本研究顯示，應(yīng)用腺苷蛋氨酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病30例，具有協(xié)同作用，總有效率90%，優(yōu)于單獨(dú)使用異甘草酸鎂組，且顯效率更有顯著性差異;對臨床癥狀的改善和降低ALT、TBIL、GGT、ALP、TBA方面，也優(yōu)于單獨(dú)使用異甘草酸鎂組，特別是血清TBIL、TBA恢復(fù)明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，且不良反應(yīng)少。

本研究表明:早期聯(lián)合應(yīng)用腺苷蛋氨酸、異甘草酸鎂治療藥物性膽汁淤積性肝病，可縮短病程，減少因此對肝臟造成的慢性持久性損害，二者聯(lián)合使用用藥安全，無明顯毒性不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

［1］ 趙龍風(fēng).肝病的現(xiàn)代診斷與治療．中國醫(yī)藥科技出版社，2001:409．

［2］ 陳成偉.藥物性肝損害的診斷．肝臟，2001，6(1):49．

［3］ Beinchou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an in-ternational concencus meeting．J Hepatol，1990，11(2):272-276．

［4］ 吳孟超，吳在德，黃家駟．外科學(xué).第7版.北京，人民衛(wèi)生出版社，2008:1805．

［5］ 蘇婷婷，張波，周顏．腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20(8);768．

［6］ 衛(wèi)生部.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》慢性膽道感染、膽石病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn).河北中醫(yī)，2010，32:1278-1279．

［7］ 楮燕君.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝炎19例.世界華人消化雜志，2001，9:1344-1345．

［8］ 秦波，郭樹華，趙有蓉，等.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎療效觀察.中華肝臟病雜志，2000，8:158-160．

［9］ Tandon A，Tandon BN，Bhujwala RA.Clinical spectrum of acute sporadic hepatitis E and possible benefit of glycyrrhizin therapy Hepatol Res，2002，23(1):55-61．

［10］ 陳立艷，楊寶山，馬黃驥，等.復(fù)方甘草酸苷對小鼠暴發(fā)性肝功能衰竭的保護(hù)作用.中華肝臟病雜志，2005，13(3): 209-212．

458000河南鶴壁煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院消化內(nèi)科