李玉梅 付劍亮 (上海交通大學附屬上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233)

阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機制復雜，年齡老化、遺傳因素、代謝性疾病等可以導致缺氧、氧化應激、胰島素抵抗、炎性反應等，繼而發(fā)生代謝紊亂，影響神經(jīng)元的能量供應，線粒體功能障礙，神經(jīng)元及突觸數(shù)量減少，β-淀粉樣肽(Aβ)生成并積聚，導致AD發(fā)生。而老年斑的核心物質(zhì)Aβ會引起胰島素抵抗加劇糖代謝紊亂。本文對糖代謝紊亂在AD發(fā)病機制中的作用進行闡述。

1 糖代謝紊亂是AD的發(fā)病機制之一

葡萄糖攝取障礙不僅在轉(zhuǎn)基因AD小鼠中存在〔1〕，葡萄糖代謝率下降是老年人認知功能下降和輕度認知障礙(MCI)向AD轉(zhuǎn)化的一個特征〔2〕。糖代謝途徑紊亂既是AD的始動因素，也是AD的病理生理特征之一。

1.1 磷酸戊糖途徑(PPP)減少氧化應激 該途徑是AD早期減少氧化應激損害最先出現(xiàn)的代謝反應。正常情況下，機體活性氧產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)之間存在著平衡。一旦平衡破壞，活性氧自由基增多，產(chǎn)生大量氧化分子，細胞活性被破壞，則出現(xiàn)氧化應激，對機體造成氧化損傷。

AD早期即出現(xiàn)氧化應激，PPP被激活，6-磷酸葡萄糖從糖酵解途徑轉(zhuǎn)移到PPP，為谷胱甘肽再生提供所必需的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，減少氧化應激損傷。上述作用是通過協(xié)調(diào)磷酸果糖激酶-1(糖酵解限速酶)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活動變化(PPP限速酶)實現(xiàn)的。當果糖激酶-2(磷酸果糖激酶-1的關鍵調(diào)節(jié)酶)水平降低時，神經(jīng)細胞中葡萄糖代謝的首選途徑是PPP，以增加神經(jīng)元對氧化應激的易感性。谷胱甘肽和一氧化氮協(xié)同，使細胞色素C保持在減少和非活化狀態(tài)，抑制細胞色素C誘導的神經(jīng)元凋亡〔3〕。轉(zhuǎn)基因AD小鼠中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶上調(diào)〔4〕，提示NADPH生成增加，維持抗氧化系統(tǒng)平衡。

PPP途徑依賴于糖酵解，但AD晚期PPP途徑中的葡萄糖酵解酶，如磷酸丙糖異構(gòu)酶、3-磷酸甘油醛脫氫酶、磷酸甘油酸鹽變位酶和α-烯醇化酶等均已受損，此時，PPP的作用有限〔5〕。

1.2 氧化磷酸化途徑損傷致線粒體功能障礙 正常情況下此途徑能再生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)以供糖酵解和三羧酸循環(huán)利用。AD病理狀態(tài)下，氧化磷酸化途徑受損，氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)所必需的丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶復合物活性明顯減弱，琥珀酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶活性增加，提示線粒體功能紊亂〔6〕。AD小鼠隨著年齡增長線粒體呼吸功能減弱，氧化磷酸化會受損〔7〕。MCI和AD患者大腦中細胞色素C氧化酶(COX)等線粒體氧化磷酸化復合物活性下降，提示線粒體功能障礙、ATP合成減少在AD早期就會發(fā)生，和 Aβ沉積及神經(jīng)元和突觸缺失密切相關〔5，8，9〕。為代償氧化磷酸化損傷，機體會通過乳酸脫氫酶(LDH)

和NADPH氧化酶(NOX)以再生NAD+。但在AD患者中，利用LDH再生NAD+途徑發(fā)生障礙〔10〕。NOX在細胞質(zhì)亞單位轉(zhuǎn)運至細胞膜而處于激活狀態(tài)時，允許電子轉(zhuǎn)運，形成超氧化物和再生NAD(P)+，但NOX途徑產(chǎn)生大量活性氧，加重氧化應激〔11〕。NOX的活性在MCI和AD患者中明顯升高，而且和認知水平負相關〔12〕。

1.3 糖酵解障礙谷氨酸興奮性毒性增強 當細胞缺氧時，糖酵解作用加強以提供能量。糖酵解階段產(chǎn)生的ATP供星形膠質(zhì)細胞和突觸后致密物(PSD)的Na+-K+-ATP酶利用。星形膠質(zhì)細胞攝取谷氨酸，激活谷氨酰胺合成酶和Na+-K+-ATP酶，ATP消耗增多進一步激活糖酵解酶，使無氧糖酵解增加，將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸，再通過LDH將其轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進入三羧酸循環(huán)，為神經(jīng)元提供能量〔13〕。

AD型病人和轉(zhuǎn)基因AD小鼠發(fā)生神經(jīng)元興奮毒性和致癇活性增加，原因是谷氨酸不能有效地從神經(jīng)突觸清除〔14〕。如果Na+-K+-ATP酶功能障礙，會導致細胞表面AMPA受體表達缺失和突觸傳遞抑制〔15〕。AMPA受體介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關，參與調(diào)節(jié)學習記憶活動。突觸后膜AMPA受體數(shù)目和功能異常是導致AD發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

當糖酵解出現(xiàn)障礙時，谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性增強，最終導致突觸病變和神經(jīng)變性。Vlassenko等〔16〕利用〔N-甲基-11C〕-22〔4'-(甲氧基)苯基〕-6-羥基苯并噻唑(11C-PIB)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)即11C-PIB PET11C-(PIB PET)成像技術，對正常成年人、輕度AD型癡呆患者、認知正常但Aβ升高的老年人進行分析，發(fā)現(xiàn)糖酵解異常區(qū)域和Aβ聚集部位具有高度相關性。在AD病理狀態(tài)下，Aβ能干擾ATP傳遞到星形膠質(zhì)細胞和PSD中的Na+-K+-ATP酶，Aβ和突觸抑制、樹突棘減少及谷氨酸誘導的神經(jīng)毒性有關。另外，AMPA受體在Aβ作用下的過度胞吞和裂解致其在突觸后膜缺失，可致突觸損傷和功能障礙。谷氨酸導致的神經(jīng)毒性和Aβ互為因果，加劇突觸功能障礙，加速 AD的病理進程〔16〕。

2 Aβ引起胰島素抵抗加重糖代謝紊亂

Aβ會引起胰島素抵抗，加重糖代謝紊亂。轉(zhuǎn)基因AD小鼠Aβ過表達，葡萄糖利用下降。AD小鼠有從利用糖酵解供能向酮體供能的轉(zhuǎn)換〔17〕。胰島素在Aβ和tau蛋白代謝過程中發(fā)揮重要作用，胰島素抵抗能增加Aβ生成，并通過減少與Aβ清除有關的酶-胰島素降解酶(IDE)的表達和活性而減少Aβ清除〔18〕。IDE敲除小鼠胰島素水平升高，葡萄糖不耐受及Aβ增加〔19〕。

另外，Aβ可以直接和線粒體蛋白如Aβ結(jié)合乙醇脫氫酶(ABAD)交互作用，抑制酶的解毒作用引起線粒體的毒性反應〔20〕。Aβ在線粒體內(nèi)沉積可以增加氧化應激，激活前炎性細胞因子，進一步減少ATP生成，導致線粒體功能紊亂造成神經(jīng)元凋亡壞死〔5，19〕。

綜上，在AD病理過程中糖代謝途徑發(fā)生改變，PPP對氧化應激產(chǎn)生應答后，線粒體中的氧化磷酸化受到損害，供糖酵解和三羧酸循環(huán)利用的NAD+產(chǎn)生的途徑發(fā)生改變。最后，由于胰島素抵抗和葡萄糖利用障礙，酮體替代葡萄糖供能，導致ATP生成減少。最終導致神經(jīng)元供能不足，神經(jīng)元數(shù)目減少、凋亡壞死，誘導AD發(fā)生。反之，Aβ引起胰島素抵抗，糖代謝紊亂，加重氧化應激，線粒體功能紊亂，加速AD病理進程。

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