張 璐 焦 敏 鄒紅云

(新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫教研室，石河子832000)

自身免疫病是一種多因素參與的復(fù)雜疾病。遺傳背景只能決定個(gè)體對(duì)疾病的遺傳傾向或者易感性，但并不是疾病發(fā)生的最終因素。以往研究發(fā)現(xiàn)，有些被證明具有遺傳性的疾病并不能完全用精確的遺傳學(xué)觀點(diǎn)解釋，這就說(shuō)明基因組中除了DNA和RNA之外，基因的表達(dá)還受到其他因素的調(diào)控。表觀遺傳學(xué)概念的提出，為自身免疫病的研究開拓了新的領(lǐng)域。表觀遺傳學(xué)是在不改變基因序列的前提下，通過(guò)DNA和組蛋白化學(xué)修飾、RNA干擾、染色質(zhì)重塑等多種機(jī)制而影響和調(diào)節(jié)基因的功能和特性，并能通過(guò)細(xì)胞分裂和增殖周期遺傳給后代。表觀遺傳學(xué)對(duì)環(huán)境刺激非常敏感，這就提示我們是否可以從基因序列變異以外的因素來(lái)認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生、發(fā)展。這可能為正確認(rèn)識(shí)自身免疫病，癌癥等重大疾病提供新的線索和思路。

1 表觀遺傳學(xué)機(jī)制

表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)的概念于1942年由Waddington首先提出，它是研究基因型產(chǎn)生表型的過(guò)程，是與遺傳學(xué)(Genetics)相對(duì)應(yīng)的概念。遺傳學(xué)研究以DNA排列序列為基礎(chǔ)的遺傳編碼信息，而表觀遺傳學(xué)則研究那些決定遺傳編碼信息何時(shí)何地表達(dá)的表觀調(diào)控信息。前者就如一個(gè)豐富多彩的信息庫(kù)，而后者則是對(duì)信息庫(kù)進(jìn)行選擇性使用的調(diào)控信息庫(kù)。表觀遺傳學(xué)主要作用機(jī)制包括:

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyl-transferaseDNMT)催化，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)作為甲基供體，將甲基基團(tuán)合成到5'-CpG-3'中胞嘧啶的第五位碳原子上，DNMTs家族中DNMT1是DNA復(fù)制后負(fù)責(zé)維持DNA甲基化的酶，即甲基化DNA復(fù)制后形成的半甲基化的DNA在DNMT1的作用下根據(jù)親鏈上的甲基化位點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的甲基化修飾的過(guò)程。DNMT3A和DNMT3B主要負(fù)責(zé)重新甲基化作用，重新甲基化是指在原來(lái)沒(méi)有甲基化的DNA雙鏈上進(jìn)行甲基化的過(guò)程。

在哺乳動(dòng)物基因組中，DNA甲基化主要發(fā)生在CpG島，CpG島是長(zhǎng)度不小于500 bp，CG含量不小于55%的一段區(qū)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的基因的啟動(dòng)子區(qū)含有CpG島，故 CpG島具有重要的調(diào)控功能。

大量研究表明DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，使基因沉默，從而控制基因表達(dá)。其在胚胎發(fā)育、X染色體失活、DNA結(jié)構(gòu)調(diào)整、調(diào)節(jié)基因的表達(dá)及DNA與蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系、基因組標(biāo)記等方面起重要作用。由此可見，染色質(zhì)DNA的甲基化是表觀遺傳信息的主要形式，可存在巨大的DNA甲基化可能的組合貯存大量的信息。

1.2 組蛋白修飾 組蛋白是真核生物的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是核小體的重要組成部分。它是一類含正電荷的堿性蛋白質(zhì)，能與DNA中帶負(fù)電荷的磷酸集團(tuán)相互作用。組蛋白包括H1、H2A、H2B、H3、H4五種類型，根據(jù)其功能的不同將其分為2組:(1)包括H2A、H2B、H3、H4構(gòu)成核小體的核心蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量較小，進(jìn)化十分保守，無(wú)種屬及組織特異性。(2)H1組蛋白，起到連接核小體的作用，有一定組織種屬特異性，進(jìn)化上也沒(méi)有其他組蛋白那么保守。除H1組蛋白外，其他都是N端富含堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸)，C端富含疏水氨基酸 (如纈氨酸、異亮氨酸)。組蛋白C端帶有折疊基序(motif)，與DNA的纏繞有關(guān)，富含賴氨酸的N端，其尾部的15～38個(gè)氨基酸殘基是組蛋白修飾的主要位點(diǎn)，能調(diào)節(jié)DNA的生物學(xué)功能。

研究表明，只有改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使DNA和組蛋白的結(jié)合變松，才能使相關(guān)基因表達(dá)，因此組蛋白修飾與染色體的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。其修飾種類主要包括組蛋白的甲基化、乙?；⒘姿峄?、糖基化和泛素化等，都是由特異性的酶催化完成的。例如:組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATS)可增加幾種轉(zhuǎn)錄因子的活力，通過(guò)誘導(dǎo)組蛋白乙酰化使得啟動(dòng)子可以接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。相反的是，去乙?；?HDACs)降低組蛋白的乙酰化水平，同轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。組蛋白甲基化狀態(tài)與細(xì)胞分化密切相關(guān)，研究證明，對(duì)應(yīng)IFN-γ基因位置的組蛋白3第9位賴氨酸(H3K9)和組蛋白3第27位賴氨酸(H3K27)甲基化模式?jīng)Q定了native T向Th1分化還是向Th2分化，Th1細(xì)胞持續(xù)性地維持著H3K9甲基化狀態(tài)，而Th2細(xì)胞H3K9去甲基化，但維持H3K27甲基化狀態(tài)，這種組蛋白最終的一個(gè)甲基化狀態(tài)是特定譜系細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志［26］，而T細(xì)胞分化又與自身免疫性疾病密切相關(guān)。單一組蛋白的修飾往往不能獨(dú)立地發(fā)揮作用，一個(gè)或多個(gè)組蛋白尾部的不同共價(jià)修飾依次發(fā)揮作用或組合在一起，形成一個(gè)修飾的級(jí)聯(lián)，它們通過(guò)協(xié)同或拮抗來(lái)共同發(fā)揮作用。有人將組蛋白的這種修飾稱為“組蛋白密碼”。

1.3 染色質(zhì)重塑 在基因表達(dá)復(fù)制和重組過(guò)程中，對(duì)應(yīng)基因尤其是基因的調(diào)控區(qū)的染色質(zhì)的包裝狀態(tài)，核小體和組蛋白以及對(duì)應(yīng)的DNA分子會(huì)發(fā)生一系列的改變，這就是染色質(zhì)重塑，與組蛋白修飾密切相關(guān)。在細(xì)胞核中，DNA鏈纏繞在組蛋白的表面，然后再進(jìn)一步卷曲盤繞形成致密包裝的結(jié)構(gòu)，即成為染色質(zhì)。而通過(guò)組蛋白N端末尾的修飾直接影響核小體的結(jié)構(gòu)，并為其他蛋白質(zhì)提供了和DNA作用的結(jié)合位點(diǎn)。染色體重塑主要是依賴和利用ATP水解釋放的能量，使DNA超螺旋旋矩和旋相發(fā)生變化，使轉(zhuǎn)錄因子更易接近并結(jié)合核小體DNA，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。

1.4 非編碼RNA的調(diào)控 miRNA是一組翻譯后調(diào)控裝置，在生物體的增殖、分化、凋亡等過(guò)程中均有其參與［1］。miRNA是一種非編碼RNA，長(zhǎng)度大約在22 nt，非編碼RNA通過(guò)互補(bǔ)結(jié)合到不同種類的mRNA上，致使目標(biāo)mRNA降解，影響 mRNA翻譯和基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生表觀遺傳效應(yīng)［2］。與正常編碼蛋白質(zhì)的RNA類似，miRNA是由基因組編碼，并由RNA聚合酶2催化生成。我們現(xiàn)今知道的miRNA影響DNA表達(dá)的最典型例子就要數(shù)女性X染色體的失活了。事實(shí)上，雌性生物體中的一條X染色體是通過(guò)表觀遺傳學(xué)的機(jī)制失活的，從而使X染色體的產(chǎn)物達(dá)到劑量補(bǔ)償［3］。有研究表明Xist(X-inactive-specific transcript)基因的轉(zhuǎn)錄是導(dǎo)致X染色體失活的重要因素，Xist產(chǎn)生一個(gè)17 kb的非編碼的RNA分子將小于150 MB的X染色體包裹起來(lái)，從而影響X染色體的轉(zhuǎn)錄和翻譯，最終導(dǎo)致基因沉默［4］。現(xiàn)今，許多研究者認(rèn)為某些疾病的發(fā)病機(jī)制可能與X染色體失活異常有關(guān)，這種假說(shuō)已經(jīng)被越來(lái)越多的研究者認(rèn)可。它似乎更能合理的解釋自身免疫性疾病女性高發(fā)這一臨床現(xiàn)象［5］。

近來(lái)研究證實(shí)，miRNA與T細(xì)胞的增殖分化密切相關(guān)。T細(xì)胞在靜止、效應(yīng)和記憶三個(gè)階段中，miR-16、miR-21、miR-142-3p、miR-142-5p、miR-150、miR-15b和let-7這7種miR的表達(dá)量占總T細(xì)胞miR表達(dá)總量的60%以上，并且它們的表達(dá)水平呈階段性變化［27］。miR對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控有類似細(xì)胞因子的特點(diǎn)即形成一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，之間的miR既有協(xié)同作用，也存在拮抗。

2 自身免疫性疾病與表觀遺傳學(xué)

在所有復(fù)雜疾病的研究中，表觀遺傳學(xué)的影響日益受到國(guó)內(nèi)外研究者的重視。隨著研究的深入，它的重要作用將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)研究中更加凸顯。在自身免疫病中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的失誤將破壞自身的免疫耐受。對(duì)人類和動(dòng)物的單個(gè)核細(xì)胞的研究均顯示，某些表觀遺傳修飾的改變可以引起自身免疫系統(tǒng)功能的紊亂。

2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以大量的自身抗體產(chǎn)生并引起多系統(tǒng)損傷為主要特征的自身免疫性疾病，具體發(fā)病機(jī)制不明。以往的研究認(rèn)為基因異常是造成SLE的主要因素，但是SLE的發(fā)病在同卵雙胞胎中卻沒(méi)有顯現(xiàn)出應(yīng)有的高度一致性，這一現(xiàn)象提示我們，在疾病的發(fā)生發(fā)展中可能還存在其他重要的調(diào)控機(jī)制。其中表觀遺傳機(jī)制就是其他眾多因素之一，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究中均發(fā)現(xiàn)T或B淋巴細(xì)胞DNA甲基化修飾異常在誘發(fā)SLE方面有重要作用［6］。

DNA低甲基化可以影響T細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度活化［7］。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶受細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑調(diào)控［8］，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，這一通路缺陷會(huì)導(dǎo)致小鼠T細(xì)胞中DNMT1的下降，從而使甲基化敏感的免疫基因過(guò)度表達(dá)。這種由于ERK信號(hào)缺陷導(dǎo)致DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)下降從而調(diào)節(jié)DNA甲基化的方式和改變基因的表達(dá)來(lái)參與自身免疫病的發(fā)展的機(jī)制，可能參與特發(fā)性和藥物誘導(dǎo)狼瘡的發(fā)病。

寡核苷酸序列分析已經(jīng)證實(shí)，在體外用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-聚胞苷處理人T淋巴細(xì)胞后，有100多種已知基因的轉(zhuǎn)錄增加，其中包括一些狼瘡相關(guān)基因如:淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1;CD11a/CD18)、穿孔素、CD70、IgE FcR γ1 、CD40L、IFN-γ基因等［9］，這與SLE患者所產(chǎn)生的臨床表現(xiàn)一致。DNA低甲基化通過(guò)促進(jìn)共刺激分子的表達(dá)使T細(xì)胞具有自身反應(yīng)性，一方面活化的T細(xì)胞能促進(jìn)B細(xì)胞分泌免疫球蛋白，另一方面還能殺傷巨噬細(xì)胞，增加血液中的自身抗體，降低了對(duì)免疫復(fù)合物的清除，兩者相互促進(jìn)，從而產(chǎn)生了大量的自身抗體。

近期的研究發(fā)現(xiàn)女性易患狼瘡的原因與DNA甲基化狀態(tài)相關(guān)，女性SLE患者其一條失活的X染色體的調(diào)節(jié)序列發(fā)生DNA低甲基化使CD40過(guò)度表達(dá)，而男性SLE患者則不過(guò)度表達(dá)CD40［10］。

以往的研究表明，在SLE活動(dòng)期患者的T細(xì)胞內(nèi)，脫氧甲基胞嘧啶存在總體含量的降低并伴有DNMT1轉(zhuǎn)錄水平的下降。有研究證明人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(Human endogenous retroviruses，HERV)是引起許多自身免疫疾病的一個(gè)原因［11］。SLE患者甲基化轉(zhuǎn)移酶表達(dá)減少導(dǎo)致了低甲基化，從而增加了HERV基因的轉(zhuǎn)錄，而HERV的表達(dá)可能促進(jìn)針對(duì)凋亡核碎片的抗DNA抗體的產(chǎn)生，從而參與了疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

以上這些臨床現(xiàn)象均與DNA異常甲基化相關(guān)。

組蛋白修飾的研究已在狼瘡鼠模型與狼瘡病人中展開。在活動(dòng)期SLE患者CD4+T細(xì)胞中存在H3和H4的總體乙?；浇档?，且H3的乙?；脚c疾病活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)［12］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，去乙?；敢种苿┠軌蛟鰪?qiáng)H3和H4的乙?；饔?，并降低IL-12、IFN-γ、IL-6和 IL-10的表達(dá)。乙酰轉(zhuǎn)移酶突變的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的狼瘡樣病變，例如:大量的抗ds-DNA自身抗體，腎小球腎炎和早產(chǎn)死胎等［13］。

2.2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以周圍關(guān)節(jié)慢性系統(tǒng)性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。與SLE類似，RA也是遺傳因素、免疫系統(tǒng)失調(diào)和環(huán)境影響等綜合因素共同作用的結(jié)果。研究表明，RA患者關(guān)節(jié)滑液中成纖維細(xì)胞在疾病的發(fā)生和持續(xù)中扮演重要角色。RA患者外周血單核細(xì)胞中IL-6啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的未甲基化CpG島與局部炎癥反應(yīng)通路過(guò)度活化有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，在RA患者關(guān)節(jié)滑液的單核細(xì)胞中存在DR-3啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)CpG島的甲基化修飾的改變，這種改變能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻［15］。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中觀察到，F(xiàn)K228能有效抑制關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腫脹、滑膜炎癥和繼發(fā)性骨和軟骨破壞。FK228能誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞的組蛋白的過(guò)度乙酰化，并降低關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜組織TNF-α的水平。在體外實(shí)驗(yàn)中FK228能抑制關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，該作用呈濃度依賴性。VEGF在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血管形成過(guò)程中具有重要作用，給關(guān)節(jié)炎模型小鼠靜脈注射FK228可有效地抑制滑膜組織VEGF的表達(dá)并改善關(guān)節(jié)炎癥狀。這些結(jié)果顯示由FK228介導(dǎo)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑在抑制由缺氧調(diào)控基因調(diào)控滑膜血管生成過(guò)程中發(fā)揮了有益的作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，miRNA-155與miRNA-146在RA患者中異常表達(dá)，可能與RA發(fā)病相關(guān)。在RA患者關(guān)節(jié)滑液的成纖維細(xì)胞中存在miRNA-155與miRNA-146的高表達(dá)，但在單純的骨關(guān)節(jié)炎患者中卻無(wú)此現(xiàn)象［16，17］。

2.3 Ⅰ型糖尿病 Ⅰ型糖尿病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，并具有遺傳易感性。在過(guò)去的10年中，該病的發(fā)病率明顯上升。對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究，大多集中在飲食與易感基因的關(guān)系上，但研究成果卻十分有限。表觀遺傳學(xué)認(rèn)為，原始的胰腺損傷觸發(fā)了自身免疫攻擊，導(dǎo)致細(xì)胞修復(fù)機(jī)制的活化，最終影響表觀遺傳修飾的完整性。另外，表觀遺傳修飾還能調(diào)控淋巴細(xì)胞的成熟與細(xì)胞因子的表達(dá)，例如:Th細(xì)胞分化這一復(fù)雜的免疫學(xué)過(guò)程就是由表觀遺傳修飾調(diào)控的，還能調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞的修復(fù)過(guò)程。DNA中CpG二核苷酸的甲基化模式和組蛋白修飾的形成和維護(hù)都依賴于細(xì)胞內(nèi)甲基集團(tuán)的代謝過(guò)程，這一過(guò)程需要多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)參與，比如葉酸，葉酸和高半胱氨酸與甲基化狀態(tài)呈現(xiàn)反向相關(guān)。葉酸會(huì)將半胱氨酸轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸，而甲硫氨酸會(huì)變成通用的甲基化供體，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM負(fù)責(zé)甲基化幾個(gè)生物底物，其中就包括DNA的甲基化［18］。在對(duì)動(dòng)物模型和人類的研究中都發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育期，宮內(nèi)和圍產(chǎn)期飲食與表觀遺傳修飾之間具有十分密切的關(guān)系［19］，比如低蛋白飲食會(huì)降低胰島細(xì)胞數(shù)量和影響其血管的形成從而對(duì)后代的胰腺發(fā)育造成影響，這種由營(yíng)養(yǎng)物造成的甲基化供體缺乏將對(duì)DNA甲基化產(chǎn)生不可逆的影響。因此，營(yíng)養(yǎng)情況和不同的環(huán)境因素被證明影響人類基因組的表觀遺傳修飾，最后導(dǎo)致代謝紊亂和慢性疾病的發(fā)生。

Gray等經(jīng)過(guò)研究認(rèn)為，糖尿病狀態(tài)下，組蛋白乙?；c炎癥相關(guān)。HATs和HDAC可調(diào)節(jié)與糖尿病發(fā)病相關(guān)的幾個(gè)重要基因表達(dá)［20］。NF-κB是一個(gè)調(diào)節(jié)炎癥性疾病基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，HATs和HDAC通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，致使環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2，COX-2)和腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)炎癥基因表達(dá)增加。這種調(diào)節(jié)體外實(shí)驗(yàn)也證明，糖尿病患者單核細(xì)胞內(nèi)上述炎癥因子基因啟動(dòng)子組蛋白乙酰化增加。

miRNAs在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中也具有一定的作用。TGF-β信號(hào)調(diào)節(jié)與糖尿病腎病發(fā)病密切相關(guān)用 TGF-β處理腎小球系膜后會(huì)導(dǎo)致 miR-192、miR-216a、miR-217和miR-377表達(dá)升高，促進(jìn)膠原和纖維連接蛋白表達(dá)增加［21］。

2.4 其他自身免疫病 史蒂文斯-約翰遜綜合征(SjS)是累及唾液腺和淚腺導(dǎo)致口眼干燥的一種自身免疫性疾病，其病因尚不明確。最近的研究顯示，miRNA-547-3p與miRNA-768-3p在SjS病人的唾液腺中過(guò)度表達(dá)［22］。在 SjS的動(dòng)物模型中，miRNA-150和miRNA-146在靶器官和外周血淋巴細(xì)胞中都過(guò)度表達(dá)。miRNA-146現(xiàn)已被證實(shí)在SjS患者靶器官和外周血淋巴細(xì)胞中同樣存在過(guò)度表達(dá)［23］。這就提示我們miRNA可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis，SSc)是以進(jìn)行性血管病變?yōu)橹?，局限性或彌漫性皮膚纖維化并累及其他器官的一種自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制不詳。一般認(rèn)為與間質(zhì)成纖維細(xì)胞過(guò)度活化有關(guān)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)可以減少金屬蛋白激酶1和金屬蛋白激酶3前體的合成，從而使膠原蛋白降解減少，最終導(dǎo)致纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，SSc患者成纖維細(xì)胞膠原合成增加與膠原抑制基因FLI1表達(dá)失控有關(guān)，F(xiàn)LI1啟動(dòng)子區(qū)CpG島大量的甲基化在SSc患者成纖維細(xì)胞和皮膚活檢標(biāo)本中被證實(shí)［24］。我們已經(jīng)知道DNA甲基化與維系女性失活的X染色體的靜默狀態(tài)有關(guān)，而Ozbalkan等［25］對(duì)女性SSc患者失活的X染色體研究發(fā)現(xiàn)，失活的X染色體出現(xiàn)偏斜，而同時(shí)這也許是女性SSc發(fā)病率高的原因之一。

2.5 表觀遺傳學(xué)在自身免疫病中的臨床意義 表觀遺傳學(xué)在自身免疫病的發(fā)生發(fā)展中的重要作用正日益受到各國(guó)研究者的重視，這就啟發(fā)我們是否可以開發(fā)出新的藥物以糾正自身免疫病患者的異常表觀遺傳修飾，從而達(dá)到對(duì)疾病治療的目的。關(guān)于這類藥物的研究已經(jīng)在動(dòng)物模型中展開，比如組蛋白去乙?；敢种苿┣啪谹(Trichostatin A，TSA)和羥肟酸類(Suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)可有效改善狼瘡鼠的腎小球腎炎和單純脾腫大。通過(guò)調(diào)控特定的miR，可以輔助治療與T細(xì)胞分化相關(guān)的自身免疫性疾病和腫瘤;如在腫瘤發(fā)生時(shí)可考慮適當(dāng)增高T細(xì)胞中miR的表達(dá)水平，促進(jìn)T細(xì)胞向Th1方向分化，增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤應(yīng)答和IL-2和IFN-γ的分泌。miR及其靶基因在未來(lái)很可能成為免疫疾病診斷的新型標(biāo)志物和治療的有力工具［28］。

3 展望與結(jié)語(yǔ)

大量研究已經(jīng)證實(shí)表觀遺傳修飾在自身免疫病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。在過(guò)去的幾年里，隨著表觀遺傳學(xué)理論的不斷充實(shí)，特別是一系列環(huán)境表觀遺傳學(xué)理論的形成，繪制全基因組DNA甲基化譜和破譯組蛋白密碼已成為現(xiàn)代遺傳學(xué)家的當(dāng)務(wù)之急。任何細(xì)胞無(wú)時(shí)無(wú)刻不受到表觀遺傳修飾的調(diào)控，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞也不例外。我們相信，對(duì)這些調(diào)控機(jī)制的深刻理解和靶向分子的鑒定將對(duì)認(rèn)識(shí)生命活動(dòng)的基本規(guī)律以及探討疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制和防治措施都具有重大意義。運(yùn)用其理論可以指導(dǎo)疾病的治療和研發(fā)新的治療藥物，這無(wú)疑將是一項(xiàng)極具應(yīng)用前景的研究。

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