王建斌，楊麗，王立新，顏翠萍

·綜述·

比伐盧定在冠狀動脈介入治療中的臨床研究進展

王建斌，楊麗，王立新，顏翠萍

比伐盧定（bivalirudin）是一種新型直接凝血酶抑制劑，2000 年被美國食品和藥物管理局批準應用于臨床。比伐盧定是水蛭素的衍生物，通過抑制凝血酶的活性位點而起效，國外將其與其他常用抗凝藥進行了比較研究，認為比伐盧定可以作為肝素和糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受體阻滯劑的替代藥物用于手術過程中的抗凝治療。現(xiàn)綜述比伐盧定的藥效學特點及其國內(nèi)外臨床研究進展。

比伐盧定；直接凝血酶抑制劑；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

2000 年和 2004 年比伐盧定先后經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMEA）批準上市，在臨床用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術期的抗凝治療。鑒于其抗凝療效即預防缺血性事件與肝素相當，而出血不良反應較少的顯著優(yōu)勢，目前比伐盧定在歐美國家已經(jīng)廣泛應用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的抗凝治療。但國內(nèi)尚無比伐盧定上市， 目前只能通過調(diào)整肝素或低分子肝素的用量、 降低抗凝強度以減少出血風險，在臨床實際工作中難以掌握好尺度，常常容易出現(xiàn)抗凝不足導致血栓形成或抗凝過度而增加出血的局面。 因此，在國外同類藥物尚未進入中國之前，研究和開發(fā)國產(chǎn)比伐盧定無疑具有重要的臨床意義?，F(xiàn)就比伐盧定的國外臨床研究進展及國產(chǎn)比伐盧定的相關特性及應用情況做一綜述。

1 藥效學

多年來，肝素因其起效快、抗凝效果肯定，一直是血栓栓塞性疾病抗栓治療的首選。但是許多研究均表明肝素用于防治動脈血栓形成仍有許多缺點。首先，肝素對與血凝塊結合的凝血酶沒有作用，而這種凝血酶能極大地促進血栓的形成；并且肝素的作用可以被斑塊破裂時激活的血小板釋放的大量血小板Ⅳ因子抵消；其次，肝素主要通過與抗凝血酶結合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再者，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結合，包括富含組胺的糖蛋白、血小板因子Ⅳ和急性相反應物，這導致易變的劑量反應和為確保適宜抗凝水平而頻繁監(jiān)測的需要；最后，使用肝素治療的患者中 5%～10% 會出現(xiàn)肝素誘導血小板減少癥（HIT）。低分子肝素與血漿蛋白結合少，故較肝素抗凝可預測性高。盡管如此，低分子肝素與肝素一樣有以下缺點：抗凝活性依賴于抗凝血酶Ⅲ，故對抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者無效；不能使結合型凝血酶失活；也有引起血小板減少的風險。

相反，比伐盧定可以克服肝素的上述缺點。比伐盧定是一合成的含 20 個氨基酸的多肽，其氨基端的 D-Phe-Pro-Arg-Pro（Gly）4 區(qū)域與游離型或結合型凝血酶的催化位點和底物識別位點發(fā)生特異性結合，可直接抑制凝血酶活性，有較強專一性；因可滅活纖維蛋白結合的、以及游離狀態(tài)凝血酶，從而沒有肝素“抵抗現(xiàn)象”；由于其不與血漿蛋白相結合，半衰期較短，對凝血酶抑制是可逆而短暫的，故抗凝效果可以預測，不需要實驗室監(jiān)測；對輕度腎功能不全 [腎小球濾過率（GFR）=60～89 ml/min]的患者不必調(diào)整治療方案。

2 比伐盧定的國外研究進展及應用概況

在 21 世 紀 第 一 個 10 年 內(nèi)， 國 外 共 開 展 了 諸 如：REPLACE-2 試 驗、 HORIZONS-AMI 試 驗、ACUITY 試 驗 及ISAR-REACT- 3 試驗等規(guī)模較大的針對比伐盧定與肝素的抗凝及預防出血反應孰優(yōu)孰劣的對比研究，具體試驗結果如下。

在大型隨機、雙盲的 REPLACE-2 試驗中，6 010 例行擇期或直接 PCI的患者被分配為比伐盧定組［0.75 mg/kg 靜脈滴注，1.75 mg/（kg·h）靜脈滴注，n=2 999］和肝素組（65 U/kg 靜脈滴注，n=3 011）。Lincoff 等[1]研究發(fā)現(xiàn)比伐盧定組和肝素組主要復合終點為 30天死亡率、心肌梗死、靶血管再血管化和住院大出血等事件，無顯著差異（9.2%：10.0%，P=0.32），但出血風險比伐盧定組顯著減少（2.4%：4.1%，P ＜ 0.001）。長期療效方面，1 351 例急性冠脈綜合征患者再分析結果顯示：到6個月時，比伐盧定組有較少患者死亡，但發(fā)生心肌梗死較多，但兩項差異均無統(tǒng)計學意義；1 年時比伐盧定組死亡率降低趨勢持續(xù)存在，證實 PCI患者使用比伐盧定功效持久且死亡率較低[2]。

HORIZONS-AMI試驗則是一個前瞻性、開放及隨機試驗，由 11 個國家 123 個機構參與，共入選了 3 602 例接受PCI的急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，其中接受肝素加糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑治療 1 802 例，接受比伐盧定單藥療法 1 800 例。2009 年公布的隨訪 1 年結果顯示：與肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑治療相比，接受 PCI的 STEMI患者給予比伐盧定單藥治療后，30 天及 1 年的大出血以及不良反應事件均顯著降低[3]。而 2011 年公布的隨訪3年結果同樣顯示出單用比伐盧定的優(yōu)勢（心臟性死亡率為2.9%：5.1%，P=0.001；全因死亡率 5.9%：7.7%，P=0.03；嚴重出血率 6.9%：10.5%，P=0.0001）[4]。

ACUITY 是一項隨機 化、開放標簽試驗，涉及 13 819例被計劃進行有創(chuàng)策略的中至高風險非 ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者，結果顯示：肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑組與比伐盧定聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑組之間在 30 天的復合缺血終點（分別為 7.3%：7.7%，P=0.39） 及 嚴 重 出 血 反應 方面（ 分 別 為 5.7%：5.3%，P=0.38）無顯著差異；由于在復合缺血終點比伐盧定單藥顯示不劣效于肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑（7.8%：7.3%，P=0.32）， 但 是 有 顯 著 較 低 的 嚴 重 出 血 率（3.0%：5.7%，P=0.001）， 因 此 30 天 凈 臨 床 結 果 率（10.1%：11.7%，P=0.015），比伐盧定單藥組優(yōu)于肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑組。ACUITY 試驗隨訪 1 年顯示復合缺血事件或死亡率在 3 種抗凝治療無統(tǒng)計學差異[5]。

ISAR-REACT -3 試驗選取了 4 570 例因穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛接受 PCI的患者，30 天試驗結果表明比伐盧定組與肝素組對比減少了出血風險，而在凈臨床受益方面則無顯著差異。Schulz等[6]進一步評價了 1 年結果發(fā)現(xiàn)在主要終點（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化）比伐盧定組與肝素組比較無顯著差異（17.1%：17.5%，P=0.816）。

總之，鑒于眾多試驗證實：在 STEMI、NSTE-ACS、穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛的擇期或直接 PCI中，比伐盧定比肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑抗凝方案優(yōu)勢明顯。在 2007 年 美國心臟病學院基金會 /美國心臟協(xié)會 /心血管造影與介入治療學會（ACCF/AHA/SCAI ） PCI相關指南建議［擇期行 PCI的低?；颊?，比伐盧定可以作為肝素和GP Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑的替代藥物（Ⅱ a類推薦 B 類證據(jù)）］基礎上，2011 年最新 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南相關建議更改為：比伐盧定可用于 PCI術的常規(guī)抗凝治療（Ⅰ類推薦 B類證據(jù)），而比伐盧定可替代肝素產(chǎn)生誘導血小板減少癥患者的抗凝治療（Ⅰ類推薦 B 類證據(jù)）及 PCI患者使用肝素抗凝治療（Ⅰ類推薦 C 類證據(jù) ）等內(nèi)容同前[7]。此外，2012 年歐洲心臟協(xié)會急性 ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南也建議將比伐盧定作為直接PCI的常規(guī)抗凝藥物（Ⅰ類推薦 B類證據(jù) ）[8]。

3 國產(chǎn)比伐盧定的研究進展及應用情況

目前關于國產(chǎn)比伐盧定的研究報道較少，參考 2011 年ACCF/AHA/SCAI PCI 相關指南建議，2012 年中國 PCI 指南也新加入了比伐盧定的相關內(nèi)容并建議：NSTE-ACS（非常高危的缺血風險組、中到高危的缺血風險組）及 STEMI患者，比伐盧定可用于其 PCI 的抗凝治療（Ⅰ類推薦 B 類證據(jù) ）[9]。指南中尚未提及在擇期 PCI中比伐盧定的應用情況，但“比伐盧定多中心臨床研究協(xié)作組”對 207 例擇期 PCI的患者（比伐盧定組 105 例、 肝素組 102 例）隨機、單盲、多中心臨床試驗研究結果顯示：比伐盧定組和肝素組 PCI手術成功率和30天無心臟事件生存率（100%：98.04%，P ＞0.05），差異均無統(tǒng)計學意義；比伐盧定組和肝素組 24小時內(nèi)輕度出血的發(fā)生率（0.95%：6.86%，P＜0.05）、30 天內(nèi)輕度出血發(fā)生率（1.9%：8.8%，P＜0.05）。證實了國產(chǎn)比伐盧定能安全有效地應用于擇期 PCI術中抗凝治療，療效不劣于肝素且出血副作用低于肝素[10]。

關于國產(chǎn)比伐盧定對 PCI患者凝血功能的影響，萬曉群等[11]對 64 例擇期行 PCI 的患者，術中分別采用肝素（n=32）或國產(chǎn)注射用比伐盧定（n=32）抗凝。分別在用藥前、用藥后5 分鐘、用藥結束、用藥結束 1、3、24、48 小時檢測各項臨床指標，結果顯示國產(chǎn)注射用比伐盧定組用藥后活化凝血時間（ACT）值迅速升高，用藥過程中保持穩(wěn)定，用藥結束后 1小時與用藥前相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；肝素組用藥后活化凝血時間升高，然后逐漸下降，用藥結束后 3 小時活化凝血時間均高于用藥前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示與國外比伐盧定制劑一樣，國產(chǎn)比伐盧定在 PCI術中抗凝效果穩(wěn)定、起效快、效果強及抗凝作用可逆短暫，與肝素相比優(yōu)勢明顯。

綜上，比伐盧定在冠狀動脈介入領域的地位已毋庸置疑，在國外同類藥物尚未進入中國之前，研究和開發(fā)國產(chǎn)比伐盧定無疑具有重要的臨床意義。目前比伐盧定的各種優(yōu)點如：其抗凝療效即預防缺血性事件與肝素相當、但出血副作用較少、有更穩(wěn)定的抗凝效果、起效更快、效果更強及半衰期更短等，國產(chǎn)比伐盧定經(jīng)相關臨床研究，也同樣具有上述特性，相對于普通肝素，PCI患者可以獲益更大。因此隨著臨床研究的深入，相信國產(chǎn)比伐盧定在冠狀動脈介入領域應用也會越來越廣泛。

[1]Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a blockade compared with heparin and planned glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE-2 randomized trial. JAMA, 2003, 289:853-863.

[2]Rajagopal V, Lincoff AM, Cohen DJ, et al. Outcomes of patients with acute coronary syndrome who are treated with bivalriudin during percutaneous coronary intervention:an analysis from the Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE-2) trail. Am Heart J, 2006, 152:149-154.

[3]Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised controlled trial. Lancet, 2009, 374:1149-1159.

[4]Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Heparin plus a glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicenter, randomized controlled trial. The Lancet, 2011, 377:2193-2204.

[5]Stone GW, Ware JH, Bertrand ME, et al. Antithrombotic Strategies in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Invasive Management One-Year Results From the ACUITY Trial. JAMA, 2007, 298:2497-2506.

[6]Schulz S, Mehilli J, Ndrepepa G, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris: 1-year results of the ISARREACT 3 trial. Eur Heart J, 2010, 31:582-587.

[7]2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation, 2011, 124:607-609.

[8]2012 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J, 2012 ,33:2569-2619.

[9]2012 中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南 . 中華心血管病雜志 , 2012, 40: 271-277.

[10]向定成 . 國產(chǎn)比伐盧定用于冠狀動脈介入治療術中抗凝的療效和安全性評價 . 中國循環(huán)雜志 ,2011,26:331-334.

[11]萬曉群 ,張黎靜 ,鄭武揚 ,等 . 國產(chǎn)比伐盧定在經(jīng)皮冠狀動脈介入術中的有效性及安全性的觀察 .中國醫(yī)師雜志 ,2011,13:1268-1270.

2012-07-30)

（編輯：漆利萍）

102100 北京市延慶縣醫(yī)院 心血管內(nèi)科

王建斌 主任 主任醫(yī)師 學士 主要從事冠心病及心律失常研究 Email：bjwjb2005@126.com 通訊作者：王建斌

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1000-3614（2013）02-0156-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.023