萬(wàn)玫，楊繼紅（1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評(píng)中心，昆明650101；.昆明醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，昆明 650000）

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年頒布實(shí)施《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》（試行）和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）（以下簡(jiǎn)稱20號(hào)令）的要求，截止到2011年12月31日，云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱審評(píng)中心）共接收全省新制劑注冊(cè)申請(qǐng)29件，但審查發(fā)現(xiàn)大部分資料存在諸多問(wèn)題，不符合注冊(cè)要求，需要補(bǔ)充修正資料。為此，筆者通過(guò)對(duì)制劑室現(xiàn)狀及申報(bào)資料中集中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析總結(jié)，以期達(dá)到持續(xù)改進(jìn)、為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑新品種注冊(cè)申報(bào)提供參考的目的。

1 云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑現(xiàn)狀

20號(hào)令提高了醫(yī)院制劑的準(zhǔn)入門檻，對(duì)申報(bào)單位資質(zhì)有了具體的規(guī)定，主要要求有：配制醫(yī)院必須擁有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》；取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》；在取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)后方可配制；制劑過(guò)程遵守《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）；或者委托具有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)院或具有《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證證書(shū)的藥廠生產(chǎn)。申報(bào)資料的項(xiàng)目和藥物基礎(chǔ)研究方面也有較嚴(yán)格的規(guī)定，將申報(bào)資料項(xiàng)目細(xì)分為17項(xiàng)及處方工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、安全性評(píng)價(jià)、臨床研究等4大類資料。這在有效地拒絕了低水平制劑的同時(shí)，也使醫(yī)院制劑室的生存面臨較尷尬的境地。20號(hào)令出臺(tái)后6年來(lái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種呈現(xiàn)急劇萎縮、逐年遞減的趨勢(shì)。自2010年5月起，云南省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)全省89家縣級(jí)以上綜合醫(yī)院和專科醫(yī)院制劑室進(jìn)行全面檢查和清理，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查和專項(xiàng)抽查，對(duì)不進(jìn)行配制、技術(shù)設(shè)備力量不符合要求、醫(yī)院主動(dòng)要求撤銷的38家醫(yī)院制劑室，注銷了其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》，至此，云南省的醫(yī)院制劑室減少了43%。制劑品種以昆明市為例，從2005年的505個(gè)減少到279個(gè)，減少了44.8%。

云南省2005年至2011年僅接收12個(gè)制劑室的新申報(bào)制劑共29個(gè)品種的注冊(cè)申請(qǐng)（到期重新再注冊(cè)的不作技術(shù)審評(píng)）。其中7個(gè)制劑室的18個(gè)品種獲得注冊(cè)證，其余品種由于研究資料不全而退審，退審率37.93%。申報(bào)品種除6個(gè)改劑型品種（占20.69%）外，均未一次性通過(guò)，都不同程度地補(bǔ)充修正了部分資料，平均申報(bào)周期為10個(gè)月。

2 云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)中存在的主要問(wèn)題及原因分析

2.1 制劑需求與原材料供應(yīng)難的矛盾

醫(yī)院制劑一直為臨床提供療效確定、價(jià)廉方便、富有本院治療特色和廣泛群眾基礎(chǔ)而市場(chǎng)稀缺的藥品[1]，尤其是在皮膚科、中醫(yī)科、耳鼻喉科、眼科、口腔科等專業(yè)科室用藥方面，發(fā)揮著重要的作用[2]。但同時(shí)由于醫(yī)院制劑僅能在本院使用，臨床需求有限、配制量較少，從而使得藥用原料市場(chǎng)供應(yīng)不穩(wěn)定，來(lái)源不同的原材料可能會(huì)影響制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。這也是導(dǎo)致醫(yī)院制劑品種數(shù)量嚴(yán)重萎縮的重要原因。

2.2 管理制度不嚴(yán)格，生產(chǎn)操作不規(guī)范

通過(guò)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)考核發(fā)現(xiàn)，有66.7%的申報(bào)制劑單位由于規(guī)模較小，存在不同程度的管理制度不嚴(yán)格、生產(chǎn)操作不規(guī)范的現(xiàn)象。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格依法按章開(kāi)展醫(yī)院制劑工作，強(qiáng)化醫(yī)院制劑的規(guī)范化管理，注重制劑人員的培訓(xùn)和再教育工作，將提高制劑質(zhì)量作為醫(yī)院制劑的立身之本。

2.3 處方及工藝研究不足

云南省目前新申報(bào)的醫(yī)院制劑均為中藥制劑，來(lái)自于本醫(yī)院老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)方或民間草醫(yī)的傳授方。申報(bào)人對(duì)處方組成、理論依據(jù)研究不夠，屢屢出現(xiàn)相似療效中藥材的簡(jiǎn)單拼湊、君臣佐使不分、缺乏中藥理法特色的現(xiàn)象。對(duì)工藝條件的摸索和主要技術(shù)參數(shù)的確定研究淺嘗輒止，設(shè)計(jì)試驗(yàn)缺乏科學(xué)性，亦缺少試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，很多生產(chǎn)工藝處于不成熟狀態(tài)，一旦擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)，則有產(chǎn)出不合格品的風(fēng)險(xiǎn)。目前僅有2家制劑室提供的處方工藝研究基本達(dá)到了申報(bào)要求，占總申報(bào)數(shù)的16.67%。

2.4 制劑質(zhì)量控制存在隱患

很多醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范或過(guò)于簡(jiǎn)單、檢驗(yàn)力量薄弱、儀器較少、檢驗(yàn)項(xiàng)目不全，制劑質(zhì)量控制存在隱患。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》進(jìn)行修訂與提高。原則上要求增加鑒別項(xiàng)和含量測(cè)定項(xiàng)，并以君藥、主藥為主，總鑒別項(xiàng)目原則上應(yīng)達(dá)到藥味總數(shù)的1/2～1/3以上，至少應(yīng)有1種成分的含量測(cè)定，首選君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測(cè)定項(xiàng)目。此項(xiàng)的補(bǔ)充修正資料率在90%以上，可見(jiàn)質(zhì)量控制是醫(yī)院制劑的薄弱環(huán)節(jié)。

2.5 不重視穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。目的是考察藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)確立藥品的有效期[3]。從申報(bào)情況來(lái)看，83.3%的申報(bào)者對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察工作的理解存在偏差，導(dǎo)致試驗(yàn)方法及分析方法有誤，從而對(duì)后續(xù)的基礎(chǔ)研究工作未起到指導(dǎo)性作用。

2.6 缺乏藥效學(xué)研究、毒性研究、安全性評(píng)價(jià)

20號(hào)令附件一規(guī)定：“根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過(guò)程未使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化），且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報(bào)資料項(xiàng)13－17”（即藥效學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、臨床研究方案及總結(jié)）。從申報(bào)情況來(lái)看，83.3%的申報(bào)者希望通過(guò)這一條來(lái)免報(bào)，因此未提交足夠的藥效及安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。但業(yè)內(nèi)一直對(duì)“傳統(tǒng)工藝”的理解存在爭(zhēng)議?！缎l(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見(jiàn)的通知》中對(duì)傳統(tǒng)工藝的注釋為：“利用傳統(tǒng)工藝配制是指配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、現(xiàn)代劑型，也包括按傳統(tǒng)方法制成的酒劑、酊劑。”該注釋明確了傳統(tǒng)工藝的范疇，使得申報(bào)者和審評(píng)人員的可操作性更強(qiáng)。

2.7 臨床觀察指標(biāo)不明確、療效判定缺乏科學(xué)依據(jù)

41.7%的申報(bào)者未設(shè)立確切的臨床觀察指標(biāo)，或設(shè)立的指標(biāo)與擬治療病癥不相符；未提供完整的病例統(tǒng)計(jì)，缺乏研究資料的收集和整理，僅由患者口述或重復(fù)就診就判斷是否痊愈或改善，缺乏客觀的量化標(biāo)準(zhǔn)及醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，不具有科學(xué)依據(jù)。

2.8 部分藥材尚無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)

云南省有得天獨(dú)厚的自然條件，孕育了豐富多彩的中藥資源。據(jù)普查資料統(tǒng)計(jì)，云南省藥用動(dòng)植物資源占全國(guó)資源總數(shù)的51%，約有6559個(gè)品種，但資源利用率低，收載于《中國(guó)藥典》及地方標(biāo)準(zhǔn)的品種僅占中藥資源總數(shù)的12%[4]，許多來(lái)源于民間或民族藥的新制劑由于缺乏藥材標(biāo)準(zhǔn)而不能申報(bào)。

2.9 研究經(jīng)費(fèi)不足

醫(yī)院制劑研發(fā)中有關(guān)系統(tǒng)全面性研究的費(fèi)用支出較大，其中藥效及安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)多需委托有資質(zhì)的科研機(jī)構(gòu)承擔(dān)，其試驗(yàn)周期較長(zhǎng)、費(fèi)用不菲，大多數(shù)醫(yī)院不愿承擔(dān)。這是該類資料缺乏的最直接的原因。

3 討論與結(jié)論

3.1 重視基礎(chǔ)性試驗(yàn)研究

通過(guò)對(duì)審評(píng)情況的分析，筆者認(rèn)為，云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑新品種注冊(cè)申報(bào)總體水平較低，除設(shè)施設(shè)備、人員管理的因素外，對(duì)新制劑的基礎(chǔ)性試驗(yàn)研究工作明顯不足。對(duì)研究工作應(yīng)開(kāi)展的項(xiàng)目、目的等不甚明了，在工藝處方研究、質(zhì)量控制研究、藥效及安全性評(píng)價(jià)和臨床研究4個(gè)方面均存在不同程度的缺失。建議申報(bào)者對(duì)存在問(wèn)題較多的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中的鑒別試驗(yàn)等內(nèi)容，應(yīng)參照最新版《中國(guó)藥典》進(jìn)行。另外，還應(yīng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的有關(guān)中藥、天然藥物的18項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，這些指導(dǎo)原則涵蓋了申報(bào)中所有環(huán)節(jié)的具體試驗(yàn)要求，如原料的前處理、提取純化、制劑研究、中試研究、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、一般藥理學(xué)研究以及藥品說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)原則、臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)原則等要求，規(guī)范試驗(yàn)行為和申報(bào)資料撰寫(xiě)，從而提高申報(bào)效率、避免重復(fù)試驗(yàn)，提高技術(shù)審評(píng)通過(guò)率。

3.2 精選品種，突出特色

醫(yī)院制劑品種若過(guò)多、過(guò)雜，勢(shì)必減少優(yōu)勢(shì)制劑的產(chǎn)量，并增加制劑配制、管理成本及風(fēng)險(xiǎn)，品種分散同時(shí)也導(dǎo)致原料來(lái)源不穩(wěn)定，不利于制劑的質(zhì)量控制[5]。應(yīng)發(fā)揮云南省自然資源豐富的優(yōu)勢(shì)，抓住中藥制劑具有廣大的發(fā)展空間這一優(yōu)勢(shì)，結(jié)合醫(yī)院治療特色，從長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐中總結(jié)出療效確切的經(jīng)驗(yàn)方[6]，深度挖掘本院制劑中影響力廣、效益好的特色品種重點(diǎn)開(kāi)發(fā)利用，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的經(jīng)濟(jì)效益。

3.3 加強(qiáng)科研協(xié)作

為解決研發(fā)硬件設(shè)備及研究經(jīng)費(fèi)問(wèn)題，發(fā)揮“新藥搖籃”的作用，一些科研院所也在呼吁醫(yī)藥科研大協(xié)作，聯(lián)合科研院所與藥廠、醫(yī)院的力量，著力于推動(dòng)一些市場(chǎng)前景好、有特色、受歡迎、療效特殊的醫(yī)院制劑走向新藥開(kāi)發(fā)之路，共同推動(dòng)云藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[7]。醫(yī)院制劑室應(yīng)挖掘自身潛質(zhì)，由單純的供應(yīng)保障型向技術(shù)開(kāi)發(fā)型轉(zhuǎn)變，配合臨床治療特色進(jìn)行新制劑研制，這將成為未來(lái)醫(yī)院制劑申報(bào)工作的重點(diǎn)和發(fā)展方向。

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