易春霞

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 541002）

氨溴索藥理機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)現(xiàn)狀的概述

易春霞

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 541002）

鹽酸氨溴索為目前臨床上常用的化痰藥，隨著對(duì)其藥理作用的不斷研究，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床多個(gè)領(lǐng)域。本文從氨溴索藥理機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)三個(gè)方面進(jìn)行闡述，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

鹽酸氨溴索；藥理機(jī)制；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；合理用藥

鹽酸氨溴索為化痰藥溴己新的體內(nèi)活性代謝物，20世紀(jì)80年代初在德國(guó)上市，最初主要用于呼吸系統(tǒng)的祛痰治療。隨著對(duì)其基礎(chǔ)藥理的深入研究，氨溴索許多其他藥理作用也不斷被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)因臨床上的大量應(yīng)用，氨溴索的不良反應(yīng)也相繼報(bào)道，現(xiàn)就其作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)綜述如下。

1 藥理機(jī)制

1.1 黏痰的稀釋與排出

痰液黏度主要是由酸性糖蛋白決定，氨溴索能夠裂解糖蛋白中的多糖纖維，并作用于呼吸道分泌細(xì)胞，抑制酸性蛋白合成，增加漿液分泌，使痰液變稀薄易于排出[1]。大劑量的氨溴索還能夠增加呼吸道上皮的恢復(fù)，促進(jìn)呼吸道纖毛上皮運(yùn)動(dòng)，降低黏痰對(duì)呼吸道壁的黏附，使痰液容易被排出，保持氣道通暢[2]。

1.2 抗炎及抗氧化作用

氨溴索有較顯著的抗炎作用，可通過(guò)多種機(jī)制抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的機(jī)制有：作用于NF-κB，調(diào)節(jié)多種致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響花生四烯酸的代謝，抑制炎性細(xì)胞的趨化作用，影響免疫應(yīng)答等[3]。氨溴索對(duì)多種參與炎癥的細(xì)胞均有影響，如肺泡巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞。氨溴索抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的多種機(jī)制尚未完全闡明，但抗氧化作用是其重要的機(jī)制之一。在炎性反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞以及單核-巨噬細(xì)胞會(huì)釋放大量超氧陰離子、H2O2、過(guò)氧化氫、次氯酸、過(guò)硝酸根等以殺滅病原體，但這些氧化物也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響，如參與氣道炎癥的形成等。而氨溴索可以通過(guò)清除氧化物、減輕氧化物產(chǎn)生的氣道炎癥及其他不良影響[4,5]。

1.3 促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)（PS）的合成和釋放

PS是肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生的磷脂蛋白復(fù)合物，其生理功能主要有：①降低肺泡氣-液面表面張力維持肺的功能，保持肺的順應(yīng)性；②參與肺的防御功能，增加巨噬細(xì)胞向炎癥部位的趨化性使細(xì)菌和其他細(xì)胞易被吞噬；③維持小氣道穩(wěn)定，防止小氣道萎陷和氣體滯留。PS還利于修復(fù)支氣管上皮，改善支氣管黏液纖毛系統(tǒng)的運(yùn)輸功能，有助于分泌物的排出。氨溴索能促進(jìn)內(nèi)源性PS的生物合成與釋放，從而改善肺功能，縮短病程，使損傷的肺組織得到較快恢復(fù)。

1.4 對(duì)病原體的抑制作用

氨溴索對(duì)多種病原體及致病過(guò)程有一定的抑制作用，包括對(duì)病原體的直接作用及通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來(lái)間接抑制病原體的致病作用。氨溴索可顯著抑制銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等對(duì)哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞的黏附作用[6]，可以減少生物膜下的活菌數(shù)，增加抗生素對(duì)生物膜的滲透，從而協(xié)同抗生素殺滅細(xì)菌。氨溴索對(duì)甲型流感病毒的感染亦有一定保護(hù)作用。通過(guò)增加呼吸道的內(nèi)源性蛋白酶抑制物水平，氨溴索可提高氣道分泌物中IgA和IgG濃度，抑制病毒的增殖，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活率[7]。

1.5 提高抗菌藥物在肺組織中的濃度

有不少文獻(xiàn)報(bào)道，氨溴索可以直接提高抗菌藥物在肺組織中的濃度，起到協(xié)同殺菌作用。楊常菀等[8]在靜脈滴注頭孢哌酮過(guò)程中緩慢靜推氨溴索，通過(guò)纖支鏡收集肺泡灌洗液，測(cè)定其中的頭孢哌酮濃度。結(jié)果顯示，顯著高于未使用氨溴索的對(duì)照組肺泡灌洗液中濃度，而兩組血漿中頭孢哌酮濃度無(wú)明顯差異，提示氨溴索有促進(jìn)頭孢哌酮肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。同樣，氨溴索對(duì)其他抗菌藥物如紅霉素、頭孢克肟等亦有同樣的作用。具體機(jī)制不明，可能是氨溴索通過(guò)增強(qiáng)肺組織的細(xì)胞活性，提高其化學(xué)趨化反應(yīng)而使抗菌藥物局部濃度增高。

2 臨床應(yīng)用

2.1 氨溴索在呼吸系統(tǒng)的應(yīng)用

2.1.1 輔助抗菌藥物治療下呼吸道感染

氨溴索通過(guò)口服、霧化及靜脈使用廣泛用于支氣管炎、支氣管哮喘、肺炎等下呼吸道疾病。肖化軍等[9]采用大劑量氨溴索20mg/（kg·d），q6h靜脈滴注，持續(xù)7d治療小兒重癥肺炎，結(jié)果在平喘、啰音吸收、心力衰竭糾正及住院時(shí)間上均比對(duì)照組明顯縮短。

2.1.2 治療慢性阻塞性肺病（COPD）

李為春[10]的氨溴索治療COPD療效觀察報(bào)道，在采用氨溴索注射液的治療中，第4～8天，患者咳嗽咳痰，痰黏度，喘息，睡眠等多項(xiàng)指標(biāo)均明顯控制及改善，與對(duì)照組相比療效增加40%以上。文中指出氨溴索的多種藥理機(jī)制可以減少抗菌藥物的用藥時(shí)間，縮短病程，使COPD患者的病情很快得到控制。

2.1.3 大劑量氨溴索用于治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）以及急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）

NRDS是由于新生兒肺部發(fā)育不成熟，分泌及貯存的PS缺乏所造成。國(guó)內(nèi)外大量的文獻(xiàn)報(bào)道，氨溴索具有促進(jìn)PS的合成分泌，增強(qiáng)肺泡的功能，減輕過(guò)度炎性反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)新生兒肺泡發(fā)育成熟，對(duì)預(yù)防及治療NRDS有較好療效。ARDS是由于各種肺內(nèi)外致病因素所導(dǎo)致的急性進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭。治療上與NRDS一樣都需補(bǔ)充PS。而外源性肺泡表面活性物質(zhì)（PS）價(jià)格昂貴，技術(shù)要求高，在基層醫(yī)院較難廣泛應(yīng)用。吳俊峰等[11]報(bào)道了氨溴索治療胸部創(chuàng)傷所致肺損傷60例患者。其中30例按60 mg/d常規(guī)量治療，另外30例按500 mg/d大劑量使用，7d后觀察療效，發(fā)現(xiàn)大劑量組氨溴索對(duì)胸部創(chuàng)傷所致肺損傷具有明顯的治療作用，還可明顯改善患者的肺損傷的程度，減少肺部并發(fā)癥，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。金鈞等[12]使用大劑量的氨溴索治療ARDS合并機(jī)械通氣相關(guān)肺炎的研究中也指出：在氧分壓，氧合指數(shù)上升，肺損傷評(píng)分降低，呼吸力學(xué)指標(biāo)中氣道峰壓、氣道阻力降低肺順應(yīng)性升高等多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比下，大劑量氨溴索組療效明顯較小劑量氨溴索組好。

2.2 氨溴索在其他方面的臨床應(yīng)用

有研究指出分泌性中耳炎的發(fā)生與咽鼓管表面活性物質(zhì)減少密切相關(guān)[13]。鼻咽部、咽鼓管等也有類似肺泡表面活性物質(zhì)分泌，咽鼓管表面活性物質(zhì)合成與分泌的增加，可使咽鼓管的開張壓力改變，提高上皮纖毛運(yùn)動(dòng)頻率，促進(jìn)中耳分泌物的排出。在使用氨溴索后，煙鼓管的表面和肺泡表面一樣均有一層磷脂混合物所覆蓋，表明氨溴索可以增加咽鼓管的表面和肺泡表面的活性物質(zhì)的分泌從而發(fā)揮治療分泌性中耳炎的作用；在重型顱腦損傷患者中，肺部感染發(fā)生率在24.3%～67.4%，張光強(qiáng)等[14]采用隨機(jī)分組對(duì)照方法進(jìn)行療效對(duì)比研究，結(jié)果顯示鹽酸氨溴索因其顯著的藥理作用對(duì)延緩肺功能損害、降低肺部感染率及病死率有顯著療效。

3 不良反應(yīng)

氨溴索不良反應(yīng)一般比較輕微，主要表現(xiàn)為胃部灼熱、消化不良和皮疹等。由于該藥在臨床上使用廣泛，報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)也明顯增多。通過(guò)查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，列舉如下。

3.1 過(guò)敏樣反應(yīng)

洪冰[15]報(bào)道該院2005～2009年的8例氨溴索引起的不良反應(yīng)中，有5例均以皮疹、瘙癢等皮膚過(guò)敏反應(yīng)多見。其中某8歲患兒因“兩肺挫傷、左側(cè)血?dú)庑亍膘o滴輸氨溴索注射液過(guò)程中，全身出現(xiàn)形狀不規(guī)則的紅色斑丘疹，伴瘙癢，停藥予靜脈使用葡萄糖酸鈣、異丙嗪、地塞米松、維生素C，口服酮替芬、西替利嗪治療。6d后全身藥疹全部消退。另一1歲患兒因“上呼吸道感染” 輸液第3天身上發(fā)出散在痱子樣皮疹，未引起注意，又使用氨溴索霧化，結(jié)果皮疹急劇增多，伴瘙癢。停藥后予靜脈滴注葡萄糖酸鈣注射液和口服酮替芬片。2d后患兒皮疹消退。

3.2 過(guò)敏性休克

李榮梅[16]報(bào)道1例：某患兒，女，5歲，因“急性支氣管炎”就診。既往有輕度高蛋白過(guò)敏史，但無(wú)藥物過(guò)敏史。予抗炎+靜滴15mg鹽酸氨溴索治療。第二日行相同治療，在剛開始靜脈滴注鹽酸氨溴索約2min時(shí)，患兒出現(xiàn)心慌、胸悶、繼而出現(xiàn)面色蒼白，呼之不應(yīng)、大汗淋漓、心率血壓急劇下降。心臟聽診心音聽不清，呼吸10次/min，血壓35/25mmHg，立即停藥并給予吸氧，經(jīng)地塞米松、洛貝林、腎上腺素等藥物治療，同時(shí)聯(lián)合胸外心臟按壓操作等措施，約5min后患兒心音逐漸變得清晰有力，有節(jié)律性?；純簹獯倬徑?，但仍有輕微胸悶癥狀；1h后患兒心率為100次/min，血壓為95/65 mm Hg，病情恢復(fù)平穩(wěn)。

張娜[17]報(bào)道1例：患者男性，75歲，因“肺部感染”給予靜脈滴注鹽酸氨溴索葡萄糖注射液50mL（含鹽酸氨溴索30mg及葡萄糖2.5 g）。約30min后，患者突發(fā)胸悶、冷汗、惡心、頭暈。查體：血壓40/0mmHg，口唇發(fā)紺，面色蒼白，四肢冷，意識(shí)模糊。立即停止靜脈滴注行心電監(jiān)護(hù)，并給予吸氧及地塞米松、異丙嗪、多巴胺等藥物治療。4h后患者血壓平穩(wěn)，130/70mmHg。其余生命體征正常，癥狀消失。

3.3 呼吸困難

楊文波[18]報(bào)道1例：患者男性，80歲。因患有慢性支氣管炎自行服用鹽酸氨溴索片1次30mg，每日3次。次日用藥15min后，患者即出現(xiàn)胸悶、氣短、心律不規(guī)則、呼吸困難。雙肺伴有哮鳴音，顏面蒼白。給予對(duì)癥治療，30min后癥狀緩解，觀察2h后恢復(fù)正常。

張曉娟[19]報(bào)道1例：患兒，男，2歲，因“急性支氣管炎”就診。以往從未使用過(guò)氨溴索，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)史。予7.5mg氨溴索 靜脈滴注，輸液量約20mL 時(shí)，患兒突然惡心并嘔吐 1 次，嘔吐物為所進(jìn)食物及少許黏液，患兒面色蒼白，精神萎靡。當(dāng)輸液量滴入約 50mL時(shí)，患兒又出現(xiàn)寒戰(zhàn)，氣憋、呼吸粗而急促，當(dāng)時(shí)查體：神志清醒，呼吸 58次/min，心率 150 次/min，雙肺呼吸音粗糙，并可聞及少許干、濕性羅音。立即停止輸液，予吸氧及地塞米松、葡萄糖酸鈣、維生素C等藥物治療。約10 min后患兒寒戰(zhàn)、氣憋消失，呼吸逐漸平穩(wěn)。約0.5h后體溫、呼吸頻率正常，心率130 次/min，雙肺羅音消失，病情平穩(wěn)。

4 小 結(jié)

鹽酸氨溴索由于具有溶痰排痰、抗炎抗氧化、肺保護(hù)等多種藥理作用，因此廣泛應(yīng)用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺炎、肺結(jié)核等引起的痰液黏稠、咳痰困難，還可用于新生兒呼吸窘迫綜合征及急性呼吸窘迫綜合征，術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療。隨著應(yīng)用的廣泛，報(bào)道的不良反應(yīng)也不斷增多，其中不乏嚴(yán)重的不良反應(yīng)。從大量的文獻(xiàn)報(bào)道可以發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重ADR主要集中在嬰幼兒、兒童和老年人患者。因此，對(duì)這些人群要加強(qiáng)用藥后的監(jiān)測(cè)；如患者給藥后出現(xiàn)發(fā)紺、心悸、呼吸困難等不適癥狀，應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)措施。我們醫(yī)務(wù)人員用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的既往過(guò)敏史及家族過(guò)敏史，對(duì)有過(guò)敏體質(zhì)者更需慎用此藥，以保障患者的用藥安全。

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1671-8194（2013）30-0042-03