張 楠

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是腦血管病導(dǎo)致腦損害所引起的獲得性智力障礙的一種臨床綜合征，是繼阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)后導(dǎo)致中老年人癡呆的第二大病因，占老年期癡呆患者的20%～30%[1]。我國(guó)65歲以上的老年人中VaD的患病率約為1.1%[2]。然而目前VaD的治療手段不多，而且治療效果也相當(dāng)有限，因此VaD嚴(yán)重影響著中老年人的健康，并給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。本綜述分析了VaD的發(fā)病機(jī)制，匯總了近年來(lái)治療VaD的大型臨床試驗(yàn)，探討了VaD的治療現(xiàn)狀和前景。

1 VaD的發(fā)病機(jī)制

VaD的發(fā)病機(jī)制可認(rèn)為是血管病變后引發(fā)的一系列分子和結(jié)構(gòu)的改變，包括血管機(jī)制、興奮性毒性和突觸傳遞受損、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。

1.1 血管機(jī)制 傳統(tǒng)的多發(fā)梗死性癡呆的概念已經(jīng)被修正，目前認(rèn)為VaD可由多種類型的血管病變所引起，包括皮質(zhì)下缺血性小血管病、皮質(zhì)梗死、缺血-低灌注、腦出血等[3]。缺血性腦血管病導(dǎo)致的癡呆更為常見：相關(guān)的單個(gè)或多發(fā)性梗死，如邊緣葉梗死，破壞重要的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中樞；小的皮質(zhì)下梗死破壞皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路；彌漫的白質(zhì)損害影響皮質(zhì)下的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。此外，長(zhǎng)期慢性腦灌注不足和代謝障礙也與血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的認(rèn)知損害密切相關(guān)[4]。因?yàn)橛泄餐难芪ｋU(xiǎn)因素，這幾種病變可以混合發(fā)生。

1.2 興奮性毒性和突觸傳遞受損 中樞神經(jīng)系統(tǒng)約70%的興奮性突觸是由谷氨酸激活的，在突觸后細(xì)胞膜上谷氨酸作用于3種類型的離子受體，分別是N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)及紅藻氨酸鹽受體(Kainate receptor，KAR)。激活NMDAR的作用主要是導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，而激活A(yù)MPAR和KAR的作用是導(dǎo)致鈉離子內(nèi)流及鉀離子外流。NMDAR通道對(duì)鈣離子的高通透性，使其具有重要的生理和病理意義。生理狀態(tài)下，鈣離子的內(nèi)流激活了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)路徑，可以誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程。VaD早期缺血的情況下使興奮性氨基酸增高，NMDAR過(guò)度激活產(chǎn)生興奮性毒性，而后期由于神經(jīng)元的壞死和凋亡，使NMDAR減少，出現(xiàn)突觸傳遞受損。研究證實(shí)卒中和VaD存在NMDAR活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[5]。對(duì)腦缺血大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在缺血急性期NMDAR過(guò)度激活，大量鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，引起神經(jīng)元的壞死和凋亡；但缺血后期NMDAR又出現(xiàn)下調(diào)，影響正常生理功能，使學(xué)習(xí)記憶過(guò)程受損[6]。

1.3 炎癥反應(yīng) 近幾年很多研究關(guān)注于炎癥反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，也證實(shí)了包括白介素(interleukin，IL)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等炎性遞質(zhì)與VaD的關(guān)系。Nilsson等[7]研究證實(shí)VaD患者血清CRP水平高于正常人群和AD患者。Zuliani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，VaD和AD患者血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平明顯高于正常對(duì)照，尤以IL-6水平在VaD患者中升高明顯。其他研究也證實(shí)了IL-6與VaD的關(guān)系，且認(rèn)為與VaD患者的功能損害密切相關(guān)[9]。在意大利的一項(xiàng)隨訪4年的老年人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)存在CRP和IL-6水平升高是VaD的一個(gè)危險(xiǎn)因素[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)VaD患者血清IL-18和TGF-β1升高[11]。這些關(guān)于VaD患者血清中炎性遞質(zhì)的研究提示炎癥反應(yīng)在VaD的病理過(guò)程中有一定的作用。一些尸檢的病理研究同樣發(fā)現(xiàn)了相關(guān)部位血清蛋白、巨噬細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的存在。慢性缺血患者，由于血-腦脊液屏障的破壞，在血管周圍可以見到含有環(huán)氧合酶-2(Cox-2)等炎性遞質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和外滲的蛋白[12]，MMP在巨噬細(xì)胞和活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞中也是增多的[13]。缺氧-低灌注可以使白質(zhì)中缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1alpha，HIF-1α)增多，該因子可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)[14]。MMP在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的情況下是增高的，而VaD患者腦脊液中MMP水平也是增加的[15]。影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，在髓鞘脫失的區(qū)域可以見到活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和纖維蛋白原[16]。由此可見，炎癥反應(yīng)在VaD的病理過(guò)程中具有重要作用。

1.4 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化性成分與抗氧化成分失衡造成的過(guò)氧化狀態(tài)，可加速人體的老化，并與許多疾病的病理過(guò)程相關(guān)。氧化應(yīng)激對(duì)VaD的作用已經(jīng)不是新的觀點(diǎn)了，腦缺血后自由基含量增加很早就已被證實(shí)[17]，氧化應(yīng)激在動(dòng)脈硬化的發(fā)生過(guò)程中也起到了重要作用[18]，而卒中和動(dòng)脈硬化本身就是VaD最大的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡的正常人比較，VaD患者血清中很多水溶性(如維生素C)和脂溶性(如維生素E)的抗氧化成分水平都是降低的，而血清中過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的水平是升高的[19]。Gackowski等[20]發(fā)現(xiàn)VaD和AD的混合性癡呆患者腦脊液中8-氧-2-脫氧鳥苷和8-羥鳥嘌呤等氧化性DNA損傷產(chǎn)物明顯升高。這些研究均提示氧化應(yīng)激在VaD的發(fā)病過(guò)程也同樣有著重要意義。

2 VaD的治療現(xiàn)狀與展望

近幾年對(duì)膽堿酯酶抑制劑、美金剛、胞磷膽堿、尼莫地平、腦活素等藥物對(duì)VaD的治療作用進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，其中以膽堿酯酶抑制劑的研究最多。一項(xiàng)24周的研究證實(shí)，無(wú)論海馬是否萎縮，多奈哌齊治療后的VaD患者認(rèn)知功能均好于對(duì)照組，而總體功能和日常生活能力與對(duì)照組無(wú)明顯區(qū)別[21]。Wilkinson等[22]研究證實(shí)，在雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)開始時(shí)即接受多奈哌齊治療的VaD患者認(rèn)知功能要好于24周后開放標(biāo)簽研究中再轉(zhuǎn)為多奈哌齊治療的患者。一些較早期的研究認(rèn)為多奈哌齊對(duì)VaD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力都有一定的改善[23-24]。最近的研究證實(shí)加蘭他敏可以改善VaD患者的執(zhí)行功能等認(rèn)知功能，而對(duì)總體功能和日常生活能力無(wú)明顯作用[25]。與其他膽堿酯酶抑制劑相似，卡巴拉汀對(duì)75歲以上的VaD患者認(rèn)知功能有所改善，而對(duì)年輕的VaD患者無(wú)明顯效果，可能因?yàn)楦啐g患者更容易合并AD，所以對(duì)膽堿酯酶抑制劑反應(yīng)較好[26]。Kavirajan等[27]做的一個(gè)Meta分析顯示，膽堿酯酶抑制劑只對(duì)VaD患者的認(rèn)知功能有輕微的益處，而對(duì)日常生活能力和行為異常都無(wú)明顯的改善，故不推薦常規(guī)使用這些藥物治療VaD。盡管皮質(zhì)下血管病變使膽堿能纖維受損為膽堿酯酶抑制劑治療VaD的有效性提供了合理的理論支持，但其中的一些益處很可能與VaD患者潛在的AD病理改變有關(guān)。

美金剛在英國(guó)和法國(guó)分別進(jìn)行了MMM500和MMM300的研究，證實(shí)可以改善VaD患者的認(rèn)知功能，特別是對(duì)小血管病變的VaD[28]。對(duì)皮質(zhì)下VaD的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平能夠明顯改善患者的認(rèn)知功能，可能對(duì)VaD的高危人群有保護(hù)作用[29]。通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)量表和腦電圖的評(píng)估證實(shí)，連續(xù)4周的腦活素治療對(duì)VaD的認(rèn)知功能和腦電活動(dòng)有明顯的改善[30]。而長(zhǎng)效胞磷膽堿治療VaD的研究未能發(fā)現(xiàn)其對(duì)患者的認(rèn)知損害具有改善作用[31]。

盡管有的研究證實(shí)了某些藥物能改善VaD患者的認(rèn)知功能，但由于總體功能和日常生活能力的改善不明顯，且有些藥物對(duì)VaD患者的安全性還未確定，故目前仍未被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于VaD的臨床治療。這也與VaD本身的疾病特點(diǎn)有關(guān)，與AD不同，VaD存在很大的異質(zhì)性，使研究納入的受試者存在較大差異。而且VaD是由于腦血管病引起的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)造成的神經(jīng)損傷，故持續(xù)存在的腦血管病和腦灌注不足也使疾病的發(fā)展變得更為復(fù)雜。因此，VaD的治療應(yīng)該是多靶點(diǎn)的，有效藥物的篩選還需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。

1 于焰,張娜,董佳梅，等.社區(qū)老老年人群癡呆患病率及其影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(8)：2685.

2 Dong MJ，Peng B，Lin XT，et al.The prevalence of dementia in the People′s Republic of China：a systematic analysis of 1980-2004 studies[J].Age Ageing，2007，36(6)：619-624.

3 Roman GC，Erkinjuntti T，Wallin A，et al.Subcortical ischaemic vascular dementia[J].Lancet Neurol，2002，1(7)：426-436.

4 Pascual B，Prieto E，Arbizu J，et al.Brain glucose metabolism in vascular white matter disease with dementia：differentiation from Alzheimer disease[J].Stroke，2010，41(12)：2889-2893.

5 Baskys A，Blaabjerg M.Understanding regulation of nerve cell death by mGluRs as a method for development of successful neuroprotective strategies[J].J Neurol Sci，2005(229/230)：201-209.

6 姚國(guó)恩，王景周，陳曼娥.血管性癡呆大鼠認(rèn)知障礙的NMDAR機(jī)制研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，24(12)：1408-1410.

7 Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B.C-reactive protein：vascular risk marker in elderly patients with mental illness[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2008，26(3)：251-256.

8 Zuliani G，Ranzini M，Guerra G，et al.Plasma cytokines profile in older subjects with late onset Alzheimer′s disease or vascular dementia[J].J Psychiatr Res，2007，41(8)：686-693.

9 Zuliani G，Guerra G，Ranzini M，et al.High interleukin-6 plasma levels are associated with functional impairment in older patients with vascular dementia[J].Int J Geriatr Psychiatry，2007，22(4)：305-311.

10 Ravaglia G，F(xiàn)orti P，Maioli F，et al.Blood inflammatory markers and risk of dementia：The Conselice Study of Brain Aging[J].Neurobiol Aging，2007，28(12)：1810-1820.

11 Malaguarnera L，Motta M，Di RM，et al.Interleukin-18 and transforming growth factor-beta 1 plasma levels in Alzheimer′s disease and vascular dementia[J].Neuropathology，2006，26(4)：307-312.

12 Tomimoto H，Akiguchi I，Wakita H，et al.Cyclooxygenase-2 is induced in microglia during chronic cerebral ischemia in humans[J].Acta Neuropathol，2000，99(1)：26-30.

13 Rosenberg GA，Sullivan N，Esiri MM.White matter damage is associated with matrix metalloproteinases in vascular dementia[J].Stroke，2001，32(5)：1162-1168.

14 Fernando MS，Simpson JE，Matthews F，et al.White matter lesions in an unselected cohort of the elderly：molecular pathology suggests origin from chronic hypoperfusion injury[J].Stroke，2006，37(6)：1391-1398.

15 Adair JC，Charlie J，Dencoff JE，et al.Measurement of gelatinase B(MMP-9) in the cerebrospinal fluid of patients with vascular dementia and Alzheimer disease[J].Stroke，2004，35(6)：e159-162.

16 Simpson JE，F(xiàn)ernando MS，Clark L，et al.White matter lesions in an unselected cohort of the elderly：astrocytic，microglial and oligodendrocyte precursor cell responses[J].Neuropathol Appl Neurobiol，2007，33(4)：410-419.

17 徐新蕾，蔡德亮.氧化應(yīng)激指標(biāo)與血管性癡呆的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(11)：3887.

18 Singh U，Jialal I.Oxidative stress and atherosclerosis[J].Pathophysiology，2006，13(3)：129-142.

19 Casado A，Encarnacion LM，Concepcion CM，et al.Lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in vascular and Alzheimer dementias[J].Neurochem Res，2008，33(3)：450-458.

20 Gackowski D，Rozalski R，Siomek A，et al.Oxidative stress and oxidative DNA damage is characteristic for mixed Alzheimer disease/vascular dementia[J].J Neurol Sci，2008，266(1/2)：57-62.

21 Roman GC，Salloway S，Black SE，et al.Randomized，placebo-controlled，clinical trial of donepezil in vascular dementia：differential effects by hippocampal size[J].Stroke，2010，41(6)：1213-1221.

22 Wilkinson D，Roman G，Salloway S，et al.The long-term efficacy and tolerability of donepezil in patients with vascular dementia[J].Int J Geriatr Psychiatry，2010，25(3)：305-313.

23 Wilkinson D，Doody R，Helme R，et al.Donepezil in vascular dementia：a randomized，placebo-controlled study[J].Neurology，2003，61(4)：479-486.

24 Black S，Roman GC，Geldmacher DS，et al.Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia：positive results of a 24-week，multicenter，international，randomized，placebo-controlled clinical trial[J].Stroke，2003，34(10)：2323-2330.

25 Auchus AP，Brashear HR，Salloway S，et al.Galantamine treatment of vascular dementia：a randomized trial[J].Neurology，2007，69(5)：448-458.

26 Ballard C，Sauter M，Scheltens P，et al.Efficacy，safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia：the Vantage study[J].Curr Med Res Opin，2008，24(9)：2561-2574.

27 Kavirajan H，Schneider LS.Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia：a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Lancet Neurol，2007，6(9)：782-792.

28 Mobius HJ，Stoffler A.Memantine in vascular dementia[J].Int Psychogeriatr，2003，15(Suppl 1)：207-213.

29 梅正福.尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度血管性癡呆的療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(10)：1322-1323.

30 Muresanu DF，Alvarez XA，Moessler H，et al.Persistence of the effects of cerebrolysin on cognition and qEEG slowing in vascular dementia patients：results of a 3-month extension study[J].J Neurol Sci，2010，299(1/2)：179-183.

31 Cohen RA，Browndyke JN，Moser DJ，et al.Long-term citicoline(cytidine diphosphate choline) use in patients with vascular dementia：neuroimaging and neuropsychological outcomes[J].Cerebrovasc Dis，2003，16(3)：199-204.

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