余小艷， 張艷林△， 曹勇軍， 劉春風(fēng)，2

(蘇州大學(xué)1附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2神經(jīng)科學(xué)研究所，江蘇 蘇州215004)

組蛋白脫乙酰酶sirtuin 1(SIRT1)首先于1999年在人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其基因定位于人類染色體10q 21.3，基因組序列長(zhǎng)度約為33.72 kb，無剪接變異，具有高度保守性，cDNA 序列包含長(zhǎng)約2.4 kb 的開放閱讀框(open reading frame，ORF)，有9 個(gè)外顯子，編碼747 個(gè)氨基酸，翻譯后蛋白質(zhì)相對(duì)分子量約為81.7 kD。SIRT1 是組織細(xì)胞自我保護(hù)的一種重要分子，它在機(jī)體細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、凋亡和新陳代謝等方面的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在動(dòng)物細(xì)胞中，SIRT1 以廣泛的轉(zhuǎn)錄因子為底物，包括過氧化物酶體增殖子活化受體γ 輔激活因子1A(peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1A，PGC-1A)、p53、叉頭框蛋白O(forkhead box O protein，F(xiàn)OXO)、核 因 子κB (nuclear factor κB，NF-κB)、Ku70、成肌分化蛋白(myogenic differentiation protein，MyoD)及組蛋白(histone)，通過對(duì)它們脫乙?；瘏⑴c基因沉默、DNA 雙鏈斷裂修復(fù)、組蛋白脫乙酰化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和抗衰老等過程。近年研究表明，SIRT1 具有多種作用:(1)參與細(xì)胞周期調(diào)控，改變細(xì)胞周期停留或阻滯，抑制細(xì)胞死亡誘導(dǎo)機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞存活;(2)抗氧化應(yīng)激［1-2］;(3)抑制炎癥反應(yīng)［3］;(4)促進(jìn)糖脂代謝［4］。

自噬(autophagy)是1962 年細(xì)胞內(nèi)“自己吃自己”的現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)后提出的，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體(autophagosome)，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動(dòng)物細(xì)胞可分為3 種主要方式:大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬［5-6］。無論大自噬還是小自噬都可以選擇性和非選擇性吞噬大的物質(zhì)，分子伴侶介導(dǎo)的自噬為胞漿內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，被溶酶體酶消化。自噬使胞內(nèi)物質(zhì)降解，采取何種途徑與細(xì)胞的類型、狀態(tài)及被降解物質(zhì)的特性有關(guān)。降解后產(chǎn)生的氨基酸等可以被細(xì)胞重新利用，因此自噬過程也構(gòu)成了細(xì)胞物質(zhì)的再循環(huán)過程［7］。自噬主要由自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)編碼的蛋白完成。從低等生物到高等生物，大部分Atg 具有高度保守性。Atg5 和Atg6 被證明是巨自噬和微自噬的必要基因的標(biāo)志，而溶酶體受體則被認(rèn)為是分子伴侶介導(dǎo)的自噬的標(biāo)志，微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)可作為自噬體的標(biāo)志蛋白［8］。Sequestosome 1(SQSTM1/p62)蛋白是自噬的底物，它的降解也可作為自噬的一個(gè)標(biāo)志。參與自噬過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子非常復(fù)雜，現(xiàn)在比較明確的途徑主要有2 條:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑和Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(class Ⅲphosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，class ⅢPI3K/PKB)途徑［9］。

自噬現(xiàn)象廣泛存在于真核細(xì)胞，是生物在其發(fā)育、老化過程中都存在的凈化自身多余或受損細(xì)胞器的共同機(jī)制，生命體借此維持蛋白代謝平衡及細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定，這一過程在細(xì)胞清除廢物、結(jié)構(gòu)重建、生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用［10］。自噬通過降解長(zhǎng)壽命、大分子異常物質(zhì)，參與了對(duì)機(jī)體多系統(tǒng)的保護(hù)。研究證實(shí)在多種疾病中SIRT1 與自噬有著緊密的聯(lián)系。

1 SIRT1 與自噬在延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的研究

SIRT1 活化劑可能是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)很有前景的新靶標(biāo)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)病的關(guān)鍵始動(dòng)環(huán)節(jié)。SIRT1 在脈管系統(tǒng)高度表達(dá)，在調(diào)控血管內(nèi)外平衡和血管重塑方面起著重要作用［11］。上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞SIRT1 有利血管健康，在apoE-/-小鼠，內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)SIRT1 能通過提高內(nèi)皮細(xì)胞的存活和功能，延緩高脂引起的動(dòng)脈硬化［12］。這種作用可能部分是由于對(duì)脂類和膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用，包括對(duì)核受體LXR 的活性調(diào)節(jié)［13］。內(nèi)皮細(xì)胞中的SIRT1 缺失時(shí)，局部缺血損傷后的血管效應(yīng)將被破壞［14］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，激活自噬通過減少氧化低密度脂蛋白在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)的聚集，緩解了氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)的HUVECs內(nèi)皮素1 異常分泌、增殖及凋亡損傷［15-16］。SIRT1 與自噬的上調(diào)，均能通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成，那么它們之間具有怎樣的聯(lián)系?

1.1 SIRT1 通過調(diào)控自噬抑制炎癥從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化 炎癥反應(yīng)學(xué)說是一種為學(xué)者們公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化形成學(xué)說。有報(bào)道，在巨噬細(xì)胞內(nèi)，SIRT1降低了炎癥相關(guān)因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和細(xì)胞間黏附分子1 的表達(dá)及活性，從而抑制了炎癥反應(yīng)。因此，提高SIRT1 的表達(dá)和活性可以作為一個(gè)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、保護(hù)機(jī)體的新的手段［3］。Takeda-Watanabe 等［17］認(rèn)為SIRT1 能通過調(diào)控自噬抑制炎癥從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。對(duì)THP-1 細(xì)胞進(jìn)行sirtinol(一種SIRT1 的抑制劑)處理，通過激活與自噬失活作用緊密相關(guān)的NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致炎癥相關(guān)因子如腫瘤壞死因子α 和白細(xì)胞介素6 的表達(dá)增加，從而導(dǎo)致LC3 的減少，p62 積聚。常用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤抑制自噬，也能導(dǎo)致與炎癥相關(guān)的NF-κB 的激活。將細(xì)胞的p62 基因敲除，sirtinol 通過激活NF-κB 引起炎癥也被阻止。而自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素能消除sirtinol 引起的炎癥和NF-κB 激活導(dǎo)致的p62 積聚。而且，SIRT1 的抑制能導(dǎo)致mTOR 途徑的激活和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)途徑的缺失從而導(dǎo)致自噬障礙?？傊赥HP-1 細(xì)胞中SIRT1 的失活能導(dǎo)致NF-κB的激活并通過mTOR 和AMPK 失調(diào)引起自噬障礙從而導(dǎo)致炎癥。

1.2 SIRT1 通過誘導(dǎo)自噬促進(jìn)血管壁細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的降解 SIRT1 為自噬所必需，在培養(yǎng)的胚胎成纖維細(xì)胞中，SIRT1 能以NAD+依賴型方式與Atg5、Atg7 和Atg8 形成復(fù)合體，直接使其脫乙?；?，激活自噬［18］。而自噬參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox-LDL 的降解代謝。這提示SIRT1 可能通過誘導(dǎo)自噬，促進(jìn)血管壁細(xì)胞對(duì)氧化脂質(zhì)的降解代謝，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中泡沫細(xì)胞的形成。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的SIRT1 與自噬

2.1 朊蛋白病中的SIRT1 與自噬 SIRT1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)元有保護(hù)作用，例如阿爾茲海默病和朊蛋白病。最近的研究表明SIRT1 能通過激活自噬，調(diào)控線粒體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)神經(jīng)元，延緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。SIRT1 的過表達(dá)還能通過激活自噬，對(duì)抗朊蛋白PrP106-126的神經(jīng)毒性。用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)沉默SIRT1 基因，可使細(xì)胞對(duì)朊病毒的神經(jīng)毒性敏感從而導(dǎo)致死亡和線粒體的功能喪失。這表明SIRT1 通過調(diào)控自噬對(duì)神經(jīng)元抵抗朊蛋白的神經(jīng)毒性導(dǎo)致的細(xì)胞死亡起著非常關(guān)鍵的作用，也許是神經(jīng)系統(tǒng)疾病如朊蛋白病治療的新靶標(biāo)［19］。

2.2 帕金森病( Parkinson disease，PD) 中的SIRT1與自噬 過多的蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤和失去功能的線粒體能引起能量缺乏，是PD 的發(fā)病機(jī)制之一。在PD模型中已證明通過自噬增加錯(cuò)誤蛋白和失去功能線粒體的清除能增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用。SIRT1 誘導(dǎo)劑白藜蘆醇具有多種生物學(xué)功能:抗腫瘤作用、心血管保護(hù)作用、抗炎作用等［20］。白藜蘆醇通過誘導(dǎo)自噬，保護(hù)了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)免受魚藤酮誘導(dǎo)的凋亡，促進(jìn)了腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(PC12)α 核突觸蛋白(α-synuclein)的降解。研究發(fā)現(xiàn)抑制AMPK 或SIRT1 能減少LC3-II 的表達(dá)水平，表明AMPK 和(或)SIRT1 在白藜蘆醇調(diào)控自噬上是必需的。而且，抑制AMPK 能抑制SIRT1 活性的表達(dá)和降低白藜蘆醇對(duì)魚藤酮引起的細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，進(jìn)一步證明了AMPK/SIRT1/自噬途徑在白藜蘆醇對(duì)于PD 細(xì)胞模型的保護(hù)作用中所起的重要作用［21］。

3 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中的SIRT1 與自噬

不斷增加的證據(jù)表明SIRT1 對(duì)2 型糖尿病有抑制作用，這種作用是否也與自噬有關(guān)聯(lián)?Kitada等［22］對(duì)其進(jìn)行了研究，證實(shí)了在2 型糖尿病中SIRT1 也與自噬有某種聯(lián)系。他們將大鼠的食物減少40%持續(xù)24 周，檢測(cè)尿白蛋白、肌酐清除率、腎臟組織學(xué)變化、NF-κB 的乙酰化、SIRT1 蛋白的表達(dá)和腎皮質(zhì)p62 的積聚，同時(shí)用電子顯微鏡觀察線粒體的形態(tài)和鄰近腎小管細(xì)胞的自噬溶酶體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能量限制能改善包括炎癥在內(nèi)的大鼠腎臟異常，并且能改善SIRT1 水平的降低、NF-κB 乙?；脑鰪?qiáng)和自噬障礙。由此表明在大鼠腎臟中，能量限制能通過SIRT1 起到抗炎和改善自噬障礙的作用，從而改善2 型糖尿病對(duì)腎臟的損害。SIRT1 還能促進(jìn)糖脂代謝。Lagouge 等［4］發(fā)現(xiàn)，給予大鼠SIRT1 激動(dòng)劑白藜蘆醇，可使大鼠避免由飲食引起的肥胖和葡萄糖不耐受，這一藥理作用是白藜蘆醇通過上調(diào)SIRT1實(shí)現(xiàn)的。

4 癌癥中的SIRT1 與自噬

癌癥一直以來都是科學(xué)家想攻克的難題，因癌細(xì)胞的特點(diǎn)是無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損。如何抑制癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。已有證據(jù)表明內(nèi)源性的SIRT1 通過對(duì)自噬的調(diào)控可以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。研究表明，對(duì)培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞，SIRT1 能通過影響自噬體的形成和成熟階段對(duì)自噬降解產(chǎn)生影響［23］。Scarlatti 等［24］證實(shí)了SIRT1 激動(dòng)劑白藜蘆醇能促進(jìn)人類乳腺癌細(xì)胞的自噬性降解，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

5 能量代謝中的SIRT1 與自噬

越來越多的證據(jù)證明SIRT1 有調(diào)控自噬的作用，值得注意的是，短暫提高SIRT1 的表達(dá)對(duì)提高自噬水平已經(jīng)足夠了。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1-/-小鼠胚胎纖維母細(xì)胞在營養(yǎng)不足情況下不能激活自噬。SIRT1能與Atg5、Atg7 和Atg8 形成復(fù)合物，進(jìn)而使其脫乙酰化，激活自噬［25］。在培養(yǎng)的細(xì)胞、胚胎和新生組織中，SIRT1 的缺失能明顯提高自噬所需要蛋白質(zhì)的乙?；?。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1-/-小鼠與Atg5-/-小鼠有相似的地方，包括損害細(xì)胞器的聚集，能量平衡的破壞和早期圍產(chǎn)期的死亡率。然而，在小鼠出生之前給予新陳代謝必需物丙酮酸能提高SIRT1-/-小鼠的存活率。這些證據(jù)表明乙?；钦{(diào)節(jié)自噬體形成的一個(gè)重要的翻譯后修飾［18］。SIRT1 介導(dǎo)的Atg 蛋白乙?；?，不僅能夠促進(jìn)饑餓狀態(tài)細(xì)胞蛋白質(zhì)的自噬攝取，還能夠提高衰老過程中損傷細(xì)胞器的降解。

Hariharan 等［26］證實(shí)在心肌細(xì)胞中SIRT1 通過調(diào)控FOXO 的乙?；谡{(diào)控饑餓引起的自噬方面起著重要的作用。自噬的適當(dāng)激活在細(xì)胞能量限制時(shí)能儲(chǔ)存ATP，提高細(xì)胞的存活率。當(dāng)心肌細(xì)胞處于葡萄糖缺乏時(shí)，SIRT1 通過調(diào)控FOXO 的乙?；瘡亩鴮?duì)自噬進(jìn)行調(diào)節(jié)。FOXO 通過調(diào)節(jié)Rab7(一種GTP結(jié)合蛋白)，反過來增強(qiáng)自噬體和溶酶體的融合。成年鼠處于營養(yǎng)缺乏時(shí)，F(xiàn)OXO1 的乙?；碗S后出現(xiàn)的自噬對(duì)心臟保持左心室的收縮功能起著重要的作用。SIRT1 調(diào)控FOXO1 的乙?；陴囸I引起的自噬中所起的重要作用，表明通過SIRT1-FOXO1 途徑引起的自噬激活能在營養(yǎng)缺乏時(shí)保護(hù)心臟。

Kume 等［27］的研究表明，SIRT1 在造模小鼠上通過調(diào)控線粒體自噬而延長(zhǎng)壽命。年老的和長(zhǎng)期能量限制的小鼠能提高衰老腎臟SIRT1 的表達(dá)和減少缺氧帶來的線粒體和腎臟的損害，這種作用是通過調(diào)控自噬完成的。對(duì)從能量限制的小鼠取得的腎小管細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)證實(shí)了SIRT1 能調(diào)控FOXO3 的乙?；?，這一活動(dòng)對(duì)隨后出現(xiàn)的自噬和腎小管細(xì)胞處于缺氧時(shí)細(xì)胞的存活產(chǎn)生重要影響。年老的SIRT1+/-小鼠的腎臟對(duì)能量限制改善損傷線粒體的聚集起反作用。這些證據(jù)表明SIRT1-FOXO3 在細(xì)胞應(yīng)對(duì)低氧、能量限制和抵抗衰老方面起著重要作用，可能為年齡和缺氧相關(guān)性疾病提供新的治療方法。Csiszar等［2］研究證實(shí)，通過對(duì)大鼠飲食實(shí)施能量限制，減少了氧化應(yīng)激。但是通過siRNA 沉默SIRT1 的大鼠，其對(duì)抗氧化應(yīng)激的能力明顯減弱。

6 應(yīng)激狀態(tài)下的SIRT1 與自噬

Kanno 等［28］證明了脊髓損傷后自噬過程即被啟動(dòng)，自噬相關(guān)蛋白beclin 1 作為自噬的促進(jìn)者，在脊髓半橫切損傷后4 h 表達(dá)上調(diào)，3 d 達(dá)到高峰，并至少持續(xù)21 d，說明脊髓損傷后誘導(dǎo)beclin 1 的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)自噬性細(xì)胞死亡。在氧化條件下LC3-Ⅱ的反應(yīng)性增加，但是通過siRNA 技術(shù)下調(diào)SIRT1 的表達(dá)后，LC3-Ⅱ的反應(yīng)性降低，自噬體的形成減少，說明在氧化應(yīng)激條件下SIRT1 介導(dǎo)自噬小體形成并參與自噬過程［29］。不僅如此，過華蕾等［31］發(fā)現(xiàn)了D-半乳糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞衰老伴隨著氧化應(yīng)激的增強(qiáng)及自噬水平的下降，而SIRT1 激動(dòng)劑白藜蘆醇能減輕D-半乳糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞衰老的程度，其保護(hù)效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制可能與白藜蘆醇抗氧化應(yīng)激效應(yīng)及上調(diào)自噬水平有關(guān)。

7 結(jié)論與展望

SIRT1 和自噬對(duì)生物的各個(gè)方面都有重要影響，近年來成為各大領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。大部分學(xué)者都認(rèn)為SIRT1 對(duì)自噬起著正向調(diào)節(jié)作用，但Hwang 等［31］發(fā)現(xiàn)，在不同的肺組織細(xì)胞中，煙草煙霧引起的SIRT1 活性降低能激活自噬。SIRT1 激動(dòng)劑白藜蘆醇能通過阻止SIRT1 的減少從而減少自噬的發(fā)生，而SIRT1 抑制劑能通過降低SIRT1 的表達(dá)從而增強(qiáng)自噬。有趣的是，在沒有刺激因素作用下通過SIRT1抑制劑降低SIRT1 的活性并不能誘導(dǎo)自噬。SIRT1是如何調(diào)控細(xì)胞自噬作用的還有待我們進(jìn)一步研究，弄清SIRT1 與自噬的關(guān)系對(duì)各種疾病的防治都有重要意義。

［1］ Chae HD，Broxmeyer HE. SIRT1 deficiency downregulates PTEN/JNK/FOXO1 pathway to block reactive oxygen species-induced apoptosis in mouse embryonic stem cells［J］. Stem Cells Dev，2011，20(7):1277-1285.

［2］ Csiszar A，Labinskyy N，Jimenez R，et al. Anti-oxidative and anti-inflammatory vasoprotective effects of caloric restriction in aging:role of circulating factors and SIRT1［J］. Mech Ageing Dev，2009，130(8):518-527.

［3］ Xie J，Zhang X，Zhang L. Negative regulation of inflammation by SIRT1［J］. Pharmacol Res，2013，67(1):60-67.

［4］ Lagouge M，Argmann C，Gerhart-Hines Z，et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1α［J］.Cell，2006，127(6):1109-1122.

［5］ Levine B，Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease［J］. Cell，2008，132(1):27-42.

［6］ Ravikumar B，Sarkar S，Davies JE，et al. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology［J］. Physiol Rev，2010，90(4):1383-1435.

［7］ Moreau K，Luo S，Rubinsztein DC. Cytoprotective roles for autophagy［J］. Curr Opin Cell Biol，2010，22(2):206-211.

［8］ 溫 迪，于秀軍，郭艷蘇. 組蛋白去乙?；? 與自噬［J］. 山東醫(yī)藥，2011，51(41):106-108.

［9］ 劉友斌，楊樹森，樊 瑛，等. 自噬與心肌缺血/再灌注損傷［J］. 中國病理生理雜志，2009，25(12):2478-2482.

［10］秦正紅，樂衛(wèi)東. 自噬——生物學(xué)與疾?。跰］. 第1版. 北京:科學(xué)出版社，2011:14-21.

［11］Potente M，Dimmeler S. Emerging roles of SIRT1 in vascular endothelial homeostasis［J］. Cell Cycle，2008，7(14):2117-2122.

［12］Zhang QJ，Wang Z，Chen HZ，et al. Endothelium-specific overexpression of class III deacetylase SIRT1 decreases atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice［J］.Cardiovasc Res，2008，80(2):191-199.

［13］Li X，Zhang S，Blander G，et al. SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR［J］. Mol Cell，2007，28(1):91-106.

［14］Potente M，Ghaeni L，Baldessari D，et al. SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth［J］. Genes Dev，2007，21(20):2644-2658.

［15］Zhang YL，Cao YJ，Zhang X，et al. The autophagy-lysosome pathway:a novel mechanism involved in the processing of oxidized LDL in human vascular endothelial cells［J］. Biochem Biophys Res Commun，2010，394(2):377-382.

［16］張艷林，曹勇軍，尤壽江，等. 自噬對(duì)氧化低密度脂蛋白損傷內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(39):2792-2796.

［17］Takeda-Watanabe A，Kitada M，Kanasaki K，et al.SIRT1 inactivation induces inflammation through the dysregulation of autophagy in human THP-1 cells［J］. Biochem Biophys Res Commun，2012，427(1):191-196.

［18］ Lee IH，Cao L，Mostoslavsky R，et al. A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105(9):3374-3379.

［19］Jeong JK，Moon MH，Lee YJ，et al. Autophagy induced by the class III histone deacetylase Sirt1 prevents prion peptide neurotoxicity［J］. Neurobiol Aging，2013，34(1):146-156.

［20］趙克森. 白藜蘆醇的生物學(xué)特性和效應(yīng)［J］. 中國病理生理雜志，2012，28(9):1709-1711，1717.

［21］Wu Y，Li X，Zhu JX，et al. Resveratrol-activated AMPK/SIRT1/autophagy in cellular models of Parkinson's disease［J］. Neurosignals，2011，19(3):163-174.

［22］ Kitada M，Takeda A，Nagai T，et al. Dietary restriction ameliorates diabetic nephropathy through anti-inflammatory effects and regulation of the autophagy via restoration of Sirt1 in diabetic Wistar fatty (fa/fa)rats:a model of type 2 diabetes［J］. Exp Diabetes Res，2011，2011:908185.

［23］Powell MJ，Casimiro MC，Cordon-Cardo C，et al. Disruption of a Sirt1-dependent autophagy checkpoint in the prostate results in prostatic intraepithelial neoplasia lesion formation［J］. Cancer Res，2011，71(3):964-975.

［24］Scarlatti F，Maffei R，Beau I，et al. Role of non-canonical Beclin 1-independent autophagy in cell death induced by resveratrol in human breast cancer cells［J］. Cell Death Differ，2008，15(8):1318-1329.

［25］Geng J，Klionsky DJ. The Atg8 and Atg12 ubiquitin-like conjugation systems in macroautophagy. ‘Protein modifications:beyond the usual suspects’review series［J］.EMBO Rep，2008，9(9):859-864.

［26］Hariharan N，Maejima Y，Nakae J，et al. Deacetylation of FoxO by Sirt1 plays an essential role in mediating starvation-induced autophagy in cardiac myocytes［J］. Circ Res，2010，107 (12):1470-1482.

［27］Kume S，Uzu T，Horiike K，et al. Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1-dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney［J］. J Clin Invest，2010，120(4):1043-1055.

［28］Kanno H，Ozawa H，Sekiquchi A，et al. Spinal cord injury induces upregulation of Beclin 1 and promotes autophagic cell death［J］. Neurobiol Dis，2009，33(2):143-148.

［29］Albani D，Polito L，Batelli S，et al. The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β(1-42)peptide［J］. J Neurochem，2009，110(5):1445-1456.

［30］過華蕾，廖麗貞，陳燕玲，等.白藜蘆醇對(duì)抗D-半乳糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞衰老及其機(jī)制［J］. 中國病理生理雜志，2012，28(12):2141-2146.

［31］Hwang JW，Chung S，Sundar IK，et al. Cigarette smokeinduced autophagy is regulated by SIRT1-PARP-1-dependent mechanism:implication in pathogenesis of COPD［J］.Arch Biochem Biophys，2010，500(2):203-209.